肠道微生物是什么,肠道菌群的作用功能是什么,如何调节肠道菌群,肿瘤医生和患者一定要知道的十件事
如果有人问你，肠道菌群的功能是什么?你会不会和90%的人一样，第一时间想到的是促进消化?
的确，英国国家癌症研究院的Mel Greaves教授说，“几年前，当我被问到肠道菌群的功能是什么时，我说最主要是消化食物。”
然而，随着医学的不断深入研究，肠道微生物的强大功能已经彻底颠覆了人类的认知。研究人员发现，庞大的细菌群存在于我们的肠道中，无声地控制我们的新陈代谢和免疫系统，被认为是最后一个被发现的人体“隐形器官”。虽然我们看不见，摸不到，但这种古老的进化共生关系，会影响我们的健康，一旦受到破坏就会造成严重后果，甚至出现癌症。近五年，肠道微生物已经成为全球癌症领域的研究热点。而近期，国际顶级医学期刊《Nature》上的一篇题为“The gut microbiome: what the oncologist ought to know”的重磅文章也再次引起肿瘤专家们的重视，我们一起来看看，这篇文章中究竟揭示了哪些连肿瘤医生都可能不知道的秘密。
一，肠道微生物究竟是什么
肠道微生物组 (GM) 是指人类胃肠道内存在的所有微生物的基因组成，包括噬菌体，病毒，细菌，原生生物，蠕虫和真菌。据不完整的审核，这些微生物的种类非常多，有2,000种不同的细菌菌株或物种。肠道微生物的数量约为100 万亿，这些微生物编码超过 300 万个基因，产生数千种代谢物，共同调节人类宿主的许多功能 ，比如营养代谢、异生物质和药物代谢、维持肠道粘膜屏障的结构完整性、免疫调节和抵御病原体等等，可以说功能非常强大!
图片：人类微生物组。图片来源：美国国家人类基因组研究所 Flickr，CY BY-NC 2.0
二，肠道微生物起源于哪
这些体外的生物都来自哪里?
早期微生物接触的证据表明，人类肠道微生物群是在子宫内最初形成的，这意味着我们的母体是第一个微生物群接种体。接着从出生开始，通过三个途径获得：
1.大部分是在出生时通过阴道产道获得的;
2.还有一些是通过母乳获得的;
3.有些则是婴儿期通过外界接触获得的。
三，影响肠道微生物平衡的主要因素有哪些
各种因素会影响微生物的定植，包括分娩方式，孕期是否服用过抗生素，是否母乳喂养及饮食等。到三岁时，复杂的肠道微生物环境就已经建立并且在整个成年期都相对稳定。但是在整个生命中它都会被改变，比如细菌感染，吸烟，疾病等等，其中最关键的影响因素是饮食和抗生素，比如膳食纤维会有利于肠道益生菌的生长，而抗生素则会破坏肠道菌群的生态稳定，引发疾病。
肠道微生物群的发育和各年龄阶段的影响因素
四，揭秘!肠道微生物如何导致癌症的发生
那么，肠道菌群究竟跟癌症的发生和治疗有什么关联呢?研究的结果超出想象!
据估计，多达三分之一的人类癌症与慢性炎症有关。肠道微生物与人体免疫细胞之间存在一个动态平衡的相互作用网，肠道菌群一旦失衡，在种类、数量、比例、定位和生物学特性上的变化，就会引起一系列炎症反应及免疫系统疾病，甚至导致癌症的发生。
例如，当体内的具核梭杆菌过多时，会产生一种特殊的蛋白质参与到 T 细胞和自然杀伤细胞的免疫受体中，从而阻断免疫细胞对肿瘤细胞的毒作用，形成恶性肿瘤;类杆菌在肠内的增加具有致癌作用，研究证明大肠癌患者类杆菌、梭菌和梭杆菌等较正常人高;肠道的细菌可以经胰腺导管进入胰腺，胰腺癌的胰腺细菌数量是正常人的1000倍，这些细菌让胰腺癌的化疗药物吉西他滨失去疗效。
五，调节肠道微生物群有哪些作用
研究发现，通过增加治疗性微生物群，可以产生以下有益影响：
(1) 增强肠道屏障功能;
(2) 免疫调节。治疗性的微生物群可以激活树突细胞 (DC)、巨噬细胞、肿瘤 CXCR4 和 MHC-1、全身性 Th7/T-reg 免疫反应和调节氧化应激以减少结肠炎症和增加免疫介导的抗肿瘤活性;
(3) 促进有利的肠道微环境，抑制致病细菌定植;
(4) 增强机体对肿瘤细胞的选择性杀伤活性。
下面这张图展示了肠道微生物失调导致结直肠癌的机制及通过治疗性微生物介入对结直肠癌影响。
图片来源：英国癌症杂志(Br J Cancer
六，提高免疫治疗的成功率,肠道菌群大显身手
《Science》及《Nature》杂志报道多篇惊人的医学发现，研究人员通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。肠道菌群对免疫治疗的影响被认为是2018年最伟大的五项发现之一。
01、《Science》重磅:免疫疗法效果如何?先问问你的肠道菌群
2018年1月《科学》杂志的这期封面，必将镌刻在肠道菌群研究的历史上，也将镌刻在肿瘤治疗的历史上。
38名接受nivolumab或 pembrolizumab(抗-PD-1相关药物)检查点抑制剂和4名接受ipilimumab(抗-CTLA4相关药物)治疗的转移性黑色素瘤患者。
研究者们将注意力集中在了8种“有益”细菌和2种“有害”细菌。有益细菌在对治疗有反应的患者身上更为常见，反之，有害细菌是对疗效无应答的患者肠道中的优势菌。有益细菌比率较高的患者都显现出了较好的临床反应，即肿瘤体积明显缩小。
02、《Nature》实锤:肠道菌群竟能指导免疫系统击杀癌细胞
2019年，《Nature》杂志再次将肠道微生物推上热点。坐实人体肠道共生微生物对癌症免疫治疗的重大影响。研究人员在小鼠肠道微生物中提取了11种菌株，有趣的是，将这11种细菌菌株转移到没有肠道细菌(无菌)的小鼠中，竟也能诱导抗肿瘤免疫应答并减缓肿瘤生长。
七，肠道菌群竟能影响干细胞移植效果
越来越多的证据表明，肠道菌群对白血病等血液肿瘤的造血干细胞移植 (HSCT) 后的预后及康复有重大影响。肠道菌群可能有助预防复发和提高干细胞移植后患者的生存率。此外，移植物抗宿主病是导致死亡的主要原因之一，目前有多项临床试验正在研究肠道微生物对于干预移植物抗宿主病的影响。
八，肠道菌群是癌症治疗的全能"黑马"吗
越来越多的证据表明，癌症的各种疗法会干扰机体的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响化疗，放疗，靶向治疗，免疫疗法的效率。近年的重磅研究表明，肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌副作用，在癌症的各种治疗中发挥重要作用。
除了上面提到的免疫治疗和干细胞移植，肠道菌群还对肿瘤的临床标准治疗如放疗，化疗，靶向治疗等产生重大影响。研究发现，肠道菌群通过几种关键机制影响癌症药物的效率：新陈代谢，免疫调节，易位，酶促降解和生态变异等。因此，肠道菌群已成为提高癌症治疗的功效并降低其毒性和不良反应的新靶标。
01、《Scientific Reports》:肠道菌群降低化疗副作用,提高化疗效果
根据既往的研究，各种特定的微生物群会影响各种常规化学疗法的功效，此外化疗引起的某些副作用通常非常严重，患者无法接受足够剂量的化合物或足够的治疗时间，而最近的研究表明肠道微生物可以显著降低化疗的副作用，增加患者的耐受性，从而达到更好的治疗效果。
近期发表在权威的期刊Scientific Reports上一项新的研究中，科学家发现接受化疗药物的试验小鼠会同时发生以下几种反应：
肠道细菌和组织发生了变化;
血液和大脑显示出炎症迹象;
行为出现疲倦和认知受损。
这项研究是第一个研究化疗与身体出现的各种变化的研究，研究的结论指出：调节肠道菌群不仅可以平息化疗的恶心和腹泻等常见副作用，还可以减缓癌症幸存者常见的一些不良反应。
02、降低放疗副作用,提高治疗效果
放疗会引起一些副作用，如严重口腔粘膜炎和胃肠道损伤可能会限制治疗的完成。
在一些临床研究中，已证明益生菌有助于预防与辐射有关的肠病。含有双歧双歧杆菌，嗜酸乳杆菌，干酪乳杆菌和含有链球菌，乳杆菌和双歧杆菌属的制剂已证明可减少辐射引起的肠道毒性，例如腹泻(Delia等，2007;Touchefeu等人，2014年)。
03、增加T细胞疗法的成功率,促进肿瘤萎缩
研究证实，肠道菌群可以有效提高抗肿瘤过继性T细胞疗法回输的成功率。用抗生素减低宿主肠道菌群，会显著降低肿瘤抑制作用。给试验小鼠输注含微生物配体血浆，可以增强 CD8+ 细胞激活，促进肿瘤萎缩。
因此，肠道微生物的调节与干预在各类癌症治疗中都具有重大意义，未来针对微生物群的治疗干预将是用于癌症治疗的精确和个性化治疗的下一个重磅领域之一。
九，如何通过饮食及治疗调节肠道菌群
研究人员发现，每个人体内的菌群数量，种类都是完全不同的。而正常人体内的肠道菌群和癌症患者体内的菌群更是天壤之别。
值得注意的是，癌症疗法(例如化学疗法和放射疗法)可能会破坏肠道菌群。科学家正在研究益生菌是否可以帮助接受癌症治疗的人重新平衡菌群。例如，一些研究表明，益生菌可以减少接受化疗的肺癌患者和接受结肠癌手术的人的腹泻。 那么癌症患者究竟该如何调节肠道菌群呢?大家可以致电全球肿瘤医生网医学部了解更多调节方式。
目前国际上研究较多，有理论基础支持的调节肠道菌群的方式有三种：
01、饮食和益生元调节
食用富含纤维的营养食品以及新鲜的水果和蔬菜，可以帮助增强肠道内已经存在的有益细菌或“好细菌”。这些被称为益生元食品。
还有一些富含益生菌的食物可以帮助肠道菌群重新繁殖，比如发酵食品(酸奶，酸菜和红茶)都有这些细菌，这些被称为益生菌食品。
除食物外，还有很多市售的益生菌制剂，是不是可以放心服用，越多越好呢?
实际上，益生菌的具体菌株千差万别，不同的益生菌菌株和药物的相互作用又各不相同，有些可以协同增强治疗效果，有些则会阻碍药效发挥。所以患者切不可胡乱服用益生菌，要听主治医生指导。
02、下一代活性生物制品-个体化肠道菌群调节
一些研究表明癌症患者对PD1 / PDL1的反应受到肠道菌群的调节。从这些研究中，发现至少三个菌种(双歧杆菌，黏液曲霉，费氏杆菌)在PD-1的免疫治疗中发挥免疫佐剂的作用，可以提高免疫治疗的效果。因此，将单个或多个细菌类群纳入到治疗中是调节肠道菌群的新概念。
目前，有一些临床试验正在把这种调节肠道菌群的策略应用于癌症免疫疗法。使用的活性生物制品也从简单微生物到复杂，比如单菌株的干预到50个及以上的细菌类群和菌株的联合体。
近期，国际制药巨头默克公司和活性生物治疗公司4D Pharma已进入临床合作，来测试默克公司的PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab，帕博利珠单抗)和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的协同作用。这项I / II期开放标签临床试验(NCT03637803)由全美排名第一的癌症中心--MD安德森癌症中心开展，将招募多达132名患有各种类型实体瘤(非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌或黑色素瘤)的患者，想了解试验详情的病友请联系全球肿瘤医生网医学部，我们也期待这款益生菌能够早日实现临床转化，顺利上市造福患者。
03、粪菌移植(FMT)
粪菌移植物是从健康人身上采集的粪便样本，然后将其移植另一个人体内，重建具有正常功能的肠道菌群。粪便移植可以采取几种形式：药丸，结肠镜输液或鼻腔输液。
这其实不是一个新概念。早在公元前4世纪，中国医书中就有使用粪便制剂治疗胃肠道疾病的记录 。有趣的是，最近的人类临床研究和临床前试验表明，具有“有益”肠道微生物组的患者竟然显示出对免疫治疗的增强响应。那么我们将“有益”菌移植到肿瘤患者体内，是否就能增强免疫治疗的效果了呢?
2020年12月10日，以色列特拉维夫大学医学中心Gal Markel教授的研究小组发表在Science杂志上的一篇重磅研究结果证实：对PD-1治疗无响应的患者，接受了粪菌移植后，再接受PD-1的治疗，竟出现了神奇的逆转，两名晚期患者达到完全缓解!肠道菌群真的能增强免疫治疗的效果!
除此之外有许多饮食干预研究正在进行，因为就算接受其他肠道菌群调控策略(如FMT或活性生物制品)，饮食调整与良好的治疗效果也有潜在相关性，能维持并促进移植的微生物发挥最佳功能。未来，将粪菌移植、活性益生菌定制品、饮食及益生元等多种策略整合归一，可以真正实现对肠道菌群的个体化“精准”调控。这也是未来癌症治疗的新方向。
十，拭目以待!肠道菌群调节将给癌症治疗带来更多惊喜
通过上面的内容我们可以看到，保持肠道健康有助于改善整体健康状况和免疫功能。
而对于大多数患有癌症的患者，调节肠道菌群也有重大意义。通常，手术，化疗，放疗是治疗的主要手段。但是，这些治疗会引起相关的严重的副作用，费用高昂和不可避免的耐药性是药物治疗的弊端。肠道菌群可以提供一种新颖的方法来增强目前的癌症药物的功效，降低毒性，并提高对各类疗法的敏感性。
肠道菌群可以通过几种关键机制影响癌症药物的效率：新陈代谢，免疫调节，易位，酶促降解和生态变异等。因此，肠道菌群已成为提高癌症治疗的功效并降低其毒性和不良反应的新靶标。越来越多的证据表明，癌症疗法会干扰宿主的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响疗法的效率。研究表明，肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌作用并介导毒性作用在癌症治疗中发挥重要作用。
在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效是热门研究方向之一。未来，将粪菌移植、活性益生菌定制品、饮食及益生元等多种策略整合归一，可以真正实现对肠道菌群的个体化“精准”调控。这也是未来癌症治疗的新方向。
我们可看到，近年来癌症的治疗进展层出不穷，希望这些新疗法能早日上市，给肿瘤患者更多的治疗选择和更好的治疗效果。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41416-021-01467-x
