KRAS是什么,获批的KRAS基因突变靶向药有哪些,最新的KRAS抑制剂和KRAS临床试验有哪些
在所有的癌症中，肺癌已知和在研的突变靶点是目前最多的，靶向和免疫治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，EGFR、ALK、PI3K/AKT/mTOR、RET、MET、BRAF 和 NTRK/ROS1阳性的患者已经有了越来越多的治疗选择!
而作为最早被发现的肺癌驱动基因，RAS基因一直是肺癌患者的噩梦，因为这一靶点从1982年被发现以来的长达40年的时间都没有一款靶向药获批，一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差!近两年，针对这一曾让无数肺癌患者绝望的突变类型，多款药物问世，打破了KRAS靶点不可成药的魔咒，40年无药可医的“铁树”终于“开了花”。
KRAS基因名片
全称：V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，位于12号染色体，是RAS家属的一个原癌基因，该家族还包含HRAS、NRAS等。
功能：在健康细胞中，KRAS 是调节细胞生长的开关。然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS 会卡在“开启”位置，使细胞不受控制地生长并激活下游通路。这会导致细胞开始恶性增殖，导致癌症发生和转移。
突变频率：RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。几乎覆盖了所有的癌症类型，每年在全球造成100万人死亡。
其中，KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%)，非小细胞肺癌统计显示，约29.61%的肺癌患者携带KRAS基因突变。此外还存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中。
根据存在的特定突变，G12C、G12D 和 G12R 是病友们最常见的 KRAS 突变。除此之外，还有G12A、G12S、G12V等。
突变特点：KRAS变异与吸烟史相关，与KRAS野生型患者相比，突变携带者具有更短的生存时间，与患者的不良预后相关。
FDA批准的首款KRAS靶向药
近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。
经过了30年的心血，Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。
AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。
2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准，提前两个月上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名--Lumakras。
这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下，具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!
针对肺癌KRAS突变,五大新药横空出世
目前，我们在临床试验网站上查到KRAS肺癌共有73项临床试验，其中57项是开放性的。在这些新药的临床研究中，已经有多款新型药物已经公布了卓越的临床试验数据，非常值得振奋和期待。
01、疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效
药品名称：Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)
作用靶点：Kras G12c突变
研发公司：Mirati
药物介绍：Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性：
强效：在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力
半衰期长：唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂
高选择性：对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上
治疗指数宽：临床前研究证实安全性和耐受性很高
此外，经过初步的人体临床试验证实，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
临床数据：
在公布的代号为KRYSTAL-1(NCT03785249)I / II期试验数据中，Adagrasib的研究结果备受瞩目，登上了各大医学媒体的头条，因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%!此外，这款药物针对结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌等多种实体瘤有效。
注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。
02、LY3537982曙光初现
药品名称：LY3537982
作用靶点：Kras G12c突变
研发公司：礼来
药物介绍：LY3537982是一款新一代的KRAS G12C特异性抑制剂。研究人员表明，这款强效KRAS G12C抑制剂有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供更大限度的临床获益。
临床数据：在2021年的AACR大会上公布的临床前研究数据显示，这款药物具有良好的活性，在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中，LY3537982能够抑制KRAS与GTP结合。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中，LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。
03、GDC-6036临床前数据良好
药品名称：GDC-6036
作用靶点：Kras G12c突变
研发公司：基因泰克
药物介绍：GDC-6036是一款KRAS G12C特异性抑制剂。
临床数据：临床前数据良好，1期试验正在开展评估 GDC-6036 单独或联合治疗 KRAS G12C 突变晚期或转移性实体瘤参与者的安全性、药代动力学和活性。
04、D-1553启动人体临床试验
药品名称：D-1553
作用靶点：Kras G12c突变
研发公司：益方生物
药物介绍：D-1553是益方生物自主研发的一款KRAS G12C抑制剂，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。
临床数据：D-1553在临床前研究中显示出优异的选择性及肿瘤抑制效果，与同类在研药物相比，D-1553生物利用度较高，血浆蛋白结合率低，预计在同样剂量下D-1553的人体血液中游离药物暴露量更高，实现更好的临床效果。目前，一项旨在评估D-1553在晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1期、开放研究正在招募患者。
05、KRAS G12D抑制剂--MRTX1133横空出世
此外，在KRAS的亚型中，KRAS G12D也是一种常见的亚突变，其中结直肠癌占12%，胰腺癌占36%，非小细胞肺癌占4%。
近期，一款有效，选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。
药品名称：MRTX1133
作用靶点：Kras G12D突变
研发公司：Mirati
药物介绍：MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中，MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。
临床数据：目前，MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力，包括胰腺癌和结肠直肠癌。
06、新型癌症疫苗mRNA-5671针对多种KRAS突变有效
除了KRAS G12C，G12D，kras还有很多其他的亚型，比如G12V和G13D等。
目前，默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671，这是一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。
药品名称：mRNA-5671
作用靶点：KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等
研发公司：默克公司和Moderna公司
药物介绍：mRNA癌症疫苗mRNA-5671，能够在体内制造抗原，以启动T细胞寻找和破坏表达四种关键KRAS突变体(G12C、G12D、G12V和G13C)的细胞。
临床数据：在一项I期试验中，Moderna和默沙东正在携带KRAS突变或转移性的NSCLC、结直肠癌或胰腺癌患者中测试mRNA-5671单药治疗和“mRNA-5671+ pembrolizumab联合治疗”的潜力。
除此之外，阿斯利康、诺华、Jacobio和InventisBio的其他化合物正处于早期I期或临床前研发阶段，我们期待更多的临床数据出炉!也希望广大的肺癌病友们能够靠着这些一代代的靶向药活过一个又一个五年!
KRAS+癌症最新临床招募信息
01、D-1553
药品名称：D-1553
作用靶点：Kras G12c突变
研发公司：益方生物
药物介绍：D-1553是益方生物自主研发的一款KRAS G12C抑制剂，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。
适应症：二线治疗KRAS突变阳性实体瘤
招募信息(部分)：
1、年龄≥18岁，男性或女性;
2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月;
3、标准治疗失败的KRAS+实体瘤
02、GH35
药品名称：GH35
作用靶点：Kras G12c突变
研发公司：勤浩医药
药物介绍：GH35是一款KRASG12C抑制剂。临床前实验表明，GH35具有高选择性、良好的代谢及安全性。
适应症：二线治疗KRAS阳性实体瘤
招募信息(部分)：
1、年龄：18~75，男性或女性;
2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月;
3、标准治疗失败的KRAS+实体瘤
03、JAB-21822
药品名称：JAB-21822
作用靶点：Kras G12c突变
研发公司：加科思
药物介绍：JAB-21822是加科思药业自主研发的 1 类小分子抗肿瘤药，开发用于治疗 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者。
适应症：二线治疗KRAS阳性实体瘤
招募信息(部分)：
1、年龄：18~75，男性或女性;
2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月;
3、标准治疗失败的KRAS+实体瘤
如果大家想了解更多的靶向用药方案或需要解读基因检测报告，可以扫描文末二维码在线咨询。
随着医学的发展，我们离”治愈“的那一步会越来越近，大家一定要坚定信心，在权威正规的治疗方案后，结合近年来最新的抗癌技术综合治疗，并采取积极的措施预防癌症的复发和转移，才能提高五年生存率，战胜癌症。最后祝大家都能成功跨过一个又一个五年!
注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。
肺癌患者福利,快参加方舟基因宝藏计划
“方舟基因宝藏计划“由全球肿瘤医生网联合无癌家园、权威基因检测机构、国际药厂、知名肿瘤中心发起的基因“寻宝”行动。
本计划旨在深度挖掘每一份基因检测报告提示的生存希望，为肿瘤患者全面解读基因检测报告，并在全球范围内为肿瘤患者匹配适合的上市新药和在研药物临床试验，为患者找到新的生存机遇和上市新药及未上市新药免费治疗的机会!
我们期待未来，肺癌将有更多的新靶点，新药物，新选择，让肺癌真正成为慢性病，让更多的患者活过一个又一个五年。
