肺癌脑转移治疗,肺癌脑转移的概率是多少,肺癌脑转移靶向药物有哪些
非小细胞肺癌当中，一部分驱动基因突变的患者，发生脑转移的风险格外的高。例如，因EGFR突变导致的非小细胞肺癌，发生脑转移的风险高达44%~63%;ROS1或者ALK突变的患者也有约30%~40%的风险。
一项针对579例Ⅳ期非小细胞肺癌患者的统计结果中指出，47%的ROS1阳性患者，以及33%的ALK阳性患者，首个、也是唯一一个发生进展的部位，就是脑。
脑转移如此的常见，肺癌患者应该如何治疗呢?
克唑替尼:疗效虽好,但颅内进展风险高
克唑替尼是治疗ROS1及ALK阳性非小细胞肺癌最经典的靶向治疗药物，最初公布的患者中位无进展生存期就已经达到了19.3个月，缓解率达72%。但这款药物也有一些局限，对于脑转移病灶，克唑替尼的疗效比较有限。
此前的报道中称，接受克唑替尼治疗的ALK阳性患者，46%~72%首先发生颅内进展，且其中80%的案例，脑是唯一的进展部位。这说明，任何正在接受克唑替尼治疗的患者，都应当警惕脑转移的风险。
在辉瑞公布的试验结果回顾性分析当中，克唑替尼用于基线存在脑转移的患者的颅内病灶缓解率，仅为18%，远远低于其他部位转移的患者;脑转移患者对于药物的响应时间也明显缩短，仅仅只有其它患者的一半。
多项研究已经证实，克唑替尼在脑转移治疗当中，有些“乏力”。
我们来看两个典型的案例。
案例一
第一个案例当中的患者，属于中分化腺癌，ALK突变，原发于肺左下叶。确诊时病灶所在部位除双肺外，还包括了骨骼和纵隔。
大家都注意到了，这位患者初治时并不存在脑转移，后续接受了克唑替尼单药治疗。6个月复查时，患者达到了临床部分缓解，骨骼与肺部的病灶都得到了不错的控制，但问题是，患者此时的脑核磁共振(MRI)检查显示，颅内出现了整整12个新发的转移病灶。
图B是治疗前的影像，图C是治疗后的影像。很显然，除了对颅内效果不佳以外，克唑替尼治疗患者全身的病灶的疗效都是相当不错的。
案例二
第二个案例当中患者51岁，同样属于中分化腺癌，ALK突变，原发于肺右中叶。确诊时病灶所在部位包括了脑，还有骨骼和纵隔。
这次患者接受了全脑放疗，随后接受了克唑替尼单药治疗。同样的，克唑替尼对于患者颅脑以外的病灶疗效都非常的不错，但脑内病灶还是没控制住，又进展了，新发病灶数量非常多。
图A是患者治疗前的头部影像，有3个比较大的病灶;图D是克唑替尼治疗8个月后的影像，医生指出病灶都是新发的。
这两个病例有一个非常明显的共同点：患者接受克唑替尼治疗，除了颅脑病灶以外的其它靶病灶控制都相当不错。但不论是初始存在脑转移的患者还是不存在脑转移的患者，最终癌细胞都会逐渐地向颅脑侵袭——这是一个克唑替尼“够不到”的地方，是这种方案的“致命弱点”，于是癌细胞非常“狡猾”地躲向了这里。
那么有没有一款药物，最好也同样是能够用于一线治疗的第一代ROS1/ALK抑制剂，对于脑转移病灶的疗效比较好呢?
恩曲替尼:颅内病灶缓解率79.2%
恩曲替尼，以“治愈系广谱抗癌药”闻名的靶向治疗药物，但实际上它获批的适应症有两个。一个是NTRK阳性的实体瘤，另一个正是ROS1阳性的非小细胞肺癌。
克唑替尼的颅内病灶缓解率大概是百分之十几，恩曲替尼的缓解率却高达79.2%!同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。
案例也是有的，我们一起来看一下。
案例三
患者是60岁的女性，右下叶肺腺癌，确诊时存在8处脑转移病灶，通过NGS基因检测发现了患者存在ROS1融合突变。
ROS1突变、基线存在脑转移，基于这样的疾病特点，医生为她选择了恩曲替尼治疗。后续的颅脑CT显示，患者的脑内病灶取得了明显的缓解。
同为第一代ROS1抑制剂，克唑替尼和恩曲替尼，哪款药物更好?
从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢?
根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼(PROFILE 1001研究：72%;OxOnc研究：71.7%)，以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或劳拉替尼(62%)的疗效。
当然，不同试验中患者的基线数据存在一定的差异，想要真正对比恩曲替尼与上述三款药物的疗效，还需要更多的交叉试验或“头对头”试验的结果。
当提及恩曲替尼对于脑转移患者的疗效时，研究者使用了“令人印象深刻的”(impressive)这个词。众所周知，最经典的第一代ROS1抑制剂克唑替尼的入脑效果并不算好，对于基线存在脑转移的患者来说，这款药物并不能对颅内病灶产生令人满意的治疗效果。
但作为一款小分子、高入脑活性的药物，恩曲替尼很好地填补了这部分的治疗空白。这款药物能够在脑转移患者中达到79.2%的颅内病灶缓解率，且超过一半(55%)的脑转移患者缓解持续在12个月以上。
研究者指出，在ROS1融合突变阳性的转移性非小细胞肺癌中，约40%的患者确诊或接受治疗时(基线时)已经存在脑转移，入脑活性，以及对颅内病灶的治疗效果，是ROS1抑制剂应当关注的一个重要指标。毫无疑问，恩曲替尼治疗脑转移患者的疗效，能够为这款药物赋予更广阔的应用前景。
目前恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的临床试验项目正在招募患者免费试药，有需求的患者可以联系招募中心进行申请，
脑转移怎么治?别等到出现症状才着急治!
从上述不论是病例也好、或者临床试验结果也罢，我们可以清晰地认识到，只要能够为患者选对方案，那么即使是发生了脑转移的非小细胞肺癌患者，也同样能凭借药物治疗达到缓解。
当然，这一期的前提仍然是，“选对方案”。想要从浩如烟海的治疗方案中挑选出一种最合适的，首先应该明确定义患者的疾病是怎样的。
随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。
关于基因检测、新药及临床试验项目，大家同样也可以联系基因药物汇-临床新药招募中心获取帮助。
参考文献/文中案例及图片来源
[1] Patil T, Smith DE, Bunn PA, et al. The Incidence of Brain metastases in Stage IV ROS1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer and Rate of Central Nervous System Progression on Crizotinib. J Thorac Oncol. 2018;13(11):1717-1726. doi:10.1016/j.jtho.2018.07.001
[2] Yoshida T, Oya Y, Tanaka K, Shimizu J, Horio Y, Kuroda H, Sakao Y, Hida T, Yatabe Y. Clinical impact of crizotinib on central nervous system progression in ALK-positive non-small lung cancer. Lung Cancer. 2016 Jul;97:43-7. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.04.006. Epub 2016 Apr 23. PMID: 27237026.
[3] Chun SG, Choe KS, Iyengar P, Yordy JS, Timmerman RD. Isolated central nervous system progression on Crizotinib: an Achilles heel of non-small cell lung cancer with EML4-ALK translocation?. Cancer Biol Ther. 2012;13(14):1376-1383. doi:10.4161/cbt.22255
[4] Ng TL, Camidge DR. Intracranial efficacy of crizotinib versus chemotherapy in PROFILE 1014: shining a light on central nervous system endpoints in clinical trials. Transl Cancer Res 2016;5(Suppl 3):S520-S525. doi: 10.21037/tcr.2016.09.38
[5] Sehgal K, Piper-Vallillo AJ, Viray H, Khan AM, Rangachari D, Costa DB. Cases of ROS1-rearranged lung cancer: when to use crizotinib, entrectinib, lorlatinib, and beyond?. Precis Cancer Med. 2020;3:17. doi:10.21037/pcm-2020-potb-02
