2021年结直肠癌靶向药物有哪些及结直肠癌靶向和免疫治疗新进展盘点
17年前，晚期结直肠癌可用的药物数量非常有限，只有几种化疗药，几乎没有任何靶向药物。随着分子靶向免疫治疗的进展，被诊断为IV期结肠癌的患者拥有越来越多的治疗选择。目前晚期结直肠癌的生存时间由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更长的时间，这是巨大的进步。全球肿瘤医生网医学部为大家系统整理了2021年结直肠癌7大靶点的最新药物进展供大家参考。
结直肠癌靶点及获批药物
目前用于治疗结直肠癌的靶向治疗重要靶点包括：MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK等。针对这些靶点，截止到2021年12月，FDA共批准了10款靶向及免疫治疗药物。
结直肠癌7大靶点解读及最新进展
01、EGFR靶点及靶向药物研究进展
表皮生长因子受体 (EGFR)发生在约10%的结肠癌中，最常见于左侧。
西妥昔单抗和帕尼单抗分别于2004年和2006年被FDA正式批准用于治疗晚期结直肠癌。
02、BRAF V600E靶点及靶向药物研究进展
7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。具有独特的临床特征：
主要出现在右半结肠;
dMMR比例高，达到20%;
BRAF V600E突变预后差;
不典型的转移模式;
具有BRAF突变基因的患者通常预后较差，中位总生存期 (OS) 仅为11个月，而没有此类突变的患者则为 30 个月。
一，首款靶向疗法获批
好消息是，面对如此凶险的BRAF V600E突变转移性结直肠癌，2020年4月8日，辉瑞(Pfizer)公司宣布美国FDA已经批准Braftovi®(encorafenib，康奈非尼)和Erbitux®(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。此次批准，也使Braftovi二药方案成为FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。
二、客观缓解率47.8%!新组合为BRAF V600E突变带来一线治疗新选择
2 期 ANCHOR-CRC 试验 (NCT03693170) 目前正在评估 encorafenib 和西妥昔单抗联合 binimetinib 的组合作为 mCRC 患者的一线治疗。初步的结果非常振奋人心，三联疗法的客观缓解率 (ORR) 为 47.8% (n = 44)，“显着”的疾病控制率 (DCR) 为88%。
03、KRAS靶点及靶向药物研究进展
KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差，并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计，KRAS基因突变出现在近，30-40%的结肠癌中，至今没有获批的靶向治疗方案。
KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗，可能对整体疗效产生负面影响。
近两年，针对Kras的靶向治疗进展取得了重大突破，多款靶向药物显示出巨大的潜力。
一，疾病控制率100%!Adagrasib+西妥昔单抗成为KRAS+结直肠癌患者新希望
Adagrasib(MRTX849，阿达格拉西布)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。
2021年9月19日的ESMO大会上，公布 1/2 期 代号为KRYSTAL-1 试验的最新结果表明无论单独使用 Adagrasib 还是与西妥昔单抗联合使用，对于已经接受过大量预处理的 KRAS G12C 突变型结直肠癌患者，都看到了令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性。
试验结果：
截至 2021 年 5 月 25 日，参加adagrasib单药治疗组的80% 患者(n=46)接受了至少两种先前的全身抗癌治疗，在可评估的患者 (n=45) 中，结果显示研究人员评估的缓解率 (RR) 为 22%，疾病控制率 (DCR) 87%;
截至 2021 年 7 月 9 日，参加adagrasib 加西妥昔单抗组的90% 患者(n = 32)接受了至少两种先前的全身抗癌治疗，并且中位随访时间为 7 个月。在可评估的患者 (n=28) 中，结果显示研究人员评估的 RR 为 43%，DCR 率为 100%。截止数据发表，63% (20/32) 的入组患者仍在接受治疗。
在这项研究中，Adagrasib单药治疗和与西妥昔单抗联合治疗的耐受性良好，安全性可控。
二，AMG510-疾病控制率高达76.2%
AMG 510是第一种进入可用于KRAS G12C结直肠癌患者的抑制剂。在2020 ASCO会议上公布的人类的第一个1期CodeBreak 100研究中最新的结直肠癌数据显示，42名KRAS G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案，包括5-氟尿嘧啶(5-FU)，伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI] 发生耐药或进展。对于如此难治的患者，在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小，大约29名患者病情稳定，总体而言，客观缓解率和疾病控制率分别为7.1%(3/42)和76.2%(32/42)。目前二期的临床试验正在进行中。
三，Onvansertib获FDA快速通道认定
PLK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞有丝分裂的主要调节剂。PLK1在结直肠癌中过表达，与预后不良有关，但是研究人员发现在抑制PLK1后可以诱导癌细胞分裂周期停滞和凋亡，因此将PLK1鉴定为KRAS突变结直肠癌细胞中的理想靶标。在此提醒病友们在进行基因检测的时候可以关注下有没有这个突变，也可以联系全球肿瘤医生网医学部进行解读，推荐治疗方案。
Onvansertib是一种新型的，具有高度选择性的PLK1抑制剂，当与伊立替康联合使用时，效果更好。
onvansertib + FOLFIRI +贝伐单抗的组合可能成为结直肠癌的二线治疗选择。
ASCO公布的最新研究数据显示，入组9名患者，疾病控制率高达(DCR)89%(8/9)，客观缓解率(ORR)：44.4%(4/9);4例患者达到PR(部分缓解)，4例患者达到SD(疾病稳定)。
04、HER2扩增靶点及靶向药物研究进展
在2%~6%的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达，更容易出现在左侧或者右侧的肿瘤中。
1.帕妥珠单抗+曲妥珠单抗
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别与不同HER2结构域结合而对肿瘤细胞产生协同抑制作用。
MyPathway是第一个探讨帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者疗效的临床研究(无论KRAS突变状态)。这项研究表明HER2双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的耐受性良好，或可作为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗方案。较早进行基因检测明确HER2突变并考虑早期使用HER2靶向治疗可能会给患者带来获益。
2.曲妥珠单抗+拉帕替尼
HERACLES研究了曲妥珠单抗(T)联合拉帕替尼(L)治疗HER-2阳性且KRAS野生型 mCRC患者。
结果显示，可评估的23例患者主要研究终点达到：客观缓解率35%(8/23 )。18例患者出现肿瘤缩小：18/23(CR+PR+缩小SD)生存结果显示，HER-2 copy数更高的患者接受抗HER-2治疗后的生存更好。
3.曲妥珠单抗+ tucatinib
在代号为MOUNTAINEER 中，接受曲妥珠单抗和 tucatinib (Tukysa) 联合治疗的化疗和 VEGF 难治性疾病患者的 ORR 为 55%，在患有 RAS 野生型疾病的患者中，中位无进展生存期 (PFS) 为6.2 个月，总生存期中位数为17.3月。
4.广谱抗体偶联药物-DS8201力挺后线治疗
DESTINY-CRC01研究是一项开放、多中心、单臂的II期临床试验，旨在评估Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)后线(≥3线)治疗HER2阳性/RAS野生型的转移性结直肠癌(mCRC)的疗效和安全性。共纳入78名HER2阳性、RAS野生型且至少经过2线及以上治疗后病情进展的mCRC患者。
研究结果显示DS-8201 6.4mg/kg q3w在标准治疗无效的HER2阳性mCRC的患者中显示出较好的疗效，其安全性与先前的结果一致，但ILD是一种严重的不良事件，需要及时准确的识别和干预。
05，NTRK靶点及靶向药物研究进展
约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。
1.拉罗替尼
2020年1月23日~1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上专门分析了携带NTRK融合蛋白的消化道肿瘤患者的临床用药效果。
试验结果显示：消化道肿瘤亚组的总缓解率为43%，其中结肠癌患者的总体缓解率为50%。反应的持续时间差异较大，从3.5个月到超过14.7个月不等。
在中位随访期19个月之后，中位总体生存时间长达33.4个月，将近三年。一年的总生存率(OS)为69%。在数据截断时，四名结肠癌患者和一名胰腺癌患者仍然活着，而且病情没有恶化。并且拉罗替尼的安全性和耐受性是良好的。大多数不良反应为1级或2级。
2.恩曲替尼
2019年8月，恩曲替尼获批上市，是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性(off-target activity，未达到预先设定的目标);可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。
在2020年最新举行的额ESMO大会上，专门采集了entrectinib 在ALKA-372-001和STARTRK-1，STARTRK-2研究中NTRK融合阳性的胃肠道恶性肿瘤患者数据。
结果显示：结直肠癌的有效率25%;
胰腺癌的有效率66.7%;
胆管癌的有效率为100%。
一位75岁的转移性结直肠癌女性患者，经过标准治疗后发生耐药，出现肝肾上腺和腹膜的广泛转移，基因检测发现存在LMNA-NTRK1融合，接受恩曲替尼治疗后四周，肿瘤迅速缩小30%，治疗八周后，右肾上腺和腹膜结节的转移病灶也迅速减少。
06、VEGF靶点及靶向药物研究进展
目前已获批的可用于结直肠癌的抗血管生成药物有：贝伐单抗，瑞戈非尼，阿柏西普，雷莫芦单抗，呋喹替尼。
07、MSI靶点及靶向药物研究进展
预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。
MSI-H/dMMR转移性结直肠癌
微卫星不稳定性高(MSI-H)是预后良好的因素，而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%。
免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有派姆单抗、纳武单抗及易普利单抗。
MSS结直肠癌
95%的结直肠癌患者都是MSS型，这类患者往往对免疫治疗的效果不佳，临床迫切需要更加有效的治疗方案。
1.Regorafenib+nivolumab
一项针对于微卫星稳定(MSS)疾病的患者，大约53名患者接受了[组合治疗]并且达到了40%的高反应率，这在这部分难治性患者中是闻所未闻的。
有持续数据显示抗VEGF治疗可能与PD-1阻断有协同作用。现在，这是MSS人群中的第一次，通过结合这两种治疗策略，看到了非常令人印象深刻的疗效。因此，通过将抗VEGF策略与免疫检查点抑制结合起来，MSS疾病患者将会有更大的生存获益。
77岁男性，RAS野生型转移性直肠癌，MSS, PD-L1 CPS=0。
FOLFIRI+Bevacizumab, FOLFOX, irinotecan+cetuximab,trifluridine/tipiracil后进展
接受O药联合瑞戈非尼治疗后病情迅速缓解。
2.Durvalumab+Tremelimumab
一项研究分析了20例患者，有2例患者出现PR，疗效都持续了44周及44周以上，另外2例患者出现疾病稳定，DCR为20%。16例患者出现≥3级AE，1例患者出现死亡。对于后线难治性MSS型结直肠癌患者，治疗方案非常有限，该免疫联合方案展现了一定的疗效。
3.PolyPEPI1018疫苗
PolyPEPI1018是一种现成的多肽疫苗，含有12种免疫原性表位，这些表位衍生自结直肠癌患者中经常表达的7种癌睾丸抗原(CTA)。
2020年6月的ASCO会议中，报告了PolyPEPI1018疫苗作为转移性结直肠癌患者(mCRC)维持治疗的补充的I期研究的最终结果。结果显示：入组的11名MSS(微卫星稳定)的患者对疫苗耐受性良好。最常见的副作用是轻微的皮肤反应。其中三名患者出现了客观的肿瘤反应：其中两名患者均符合治愈性手术的条件，值得一提的是，其中一位患者在手术后的原发肿瘤中发现已经没有存货的肿瘤细胞，这说明，癌症疫苗已经将肿瘤细胞全部杀灭。因此，PolyPEPI1018可有效恢复患者的免疫反应。用PolyPEPI1018疫苗进行的治疗和维持治疗是安全的，并初步证明了疫苗对MSS mCRC肿瘤具有早期临床活性的证据。
写给结直肠癌患者的话
进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且尽可能进行HER2扩增，NTRK等基因的检测，基因检测(NGS)将纳入大多数患者的初步检查标标准，大家可以申请方舟基因宝藏计划寻找新药方案。
我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。而关于结直肠癌的最新研究进展和最佳用药方案，只有国内外顶尖的癌症专家才具备丰富的临床经验，结直肠癌患者可通过全球肿瘤医生网申请权威专家会诊，获得最佳诊疗方案。
