肺癌靶向治疗,肺癌EGFR20外显子突变不同治疗方案及EGFR20外显子突变靶向药新药治疗数据对比
非小细胞肺癌是靶向治疗发展最快、最充分的癌种之一，包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS等在内的多类靶点的药物，共同构成了非小细胞肺癌患者靶向治疗的基础。
但临床上也有一部分患者，他们的突变类型并不在这些常见的、治疗方案更成体系的类型当中。对于这部分患者来说，治疗方案该如何选择呢?
治疗方案选得好和方案选得不好，对于患者们来说疗效可是天差地别的。我们今天和大家分享的两个案例，突变类型相同，都属于EGFR突变当中相对难治的外显子20插入突变(ex20ins)。但两位患者最终的生存期，一位病情稳定超过5年，一位在用药3个月后就开始进展。
01、5年稳定期!一种药物是她的抗癌"利器"
患者女性，62岁，有长期吸烟史，2014年11月偶然确诊为肺腺癌，其中左上肺叶的肿块直径6.4厘米，双肺多发磨玻璃结节，最大的直径达到1.8厘米。
患者通过基因检测评估了常见EGFR突变(18~21外显子)，显示阴性，ALK荧光原位杂交和ROS1免疫组化也都是阴性，因此在术后选择了辅助化疗(卡铂+长春瑞滨)。但用药四个周期之后，CT复查肺部局灶性磨玻璃影反而增大了!随后的活检显示，患者已经复发。
如果按照前期的检测结果，那么患者肺癌常见的三大类突变都是阴性，当前的化疗方案又耐药，只能再更换更后线的化疗方案。但患者再一次完善了基因检测，这次确认，为EGFR外显子20插入突变，也就是我们常说的ex20ins。
自确认了这一点之后，患者后续的治疗之路就比较顺畅了。患者开始接受阿法替尼的治疗，逐渐减量，维持了10个月的病情稳定之后逐渐进展。随后患者接受了立体定向放射治疗，清除了共计3个病灶，并且继续接受阿法替尼的治疗，再次维持了1年的病情稳定;疾病在此进展之后，她又接受了针对新发病灶的一次放疗。
随后的近两年时间里，患者接受的3次针对血液的二代测序，都显示不再存在EGFR或其它类型的基因突变。过程中有一些小的波折，但患者二代阿法替尼治疗持续了共计超过5年，至报告时，病情仍然保持着稳定，ECOG评分长期为0分，患者体能状况非常良好!
02、用药3个月即进展,甚至超过治疗前
另一位肺腺癌患者同样也是女性，48岁，无抽烟史。与前一案例当中的患者相比，这位患者的转移部位很多，包括了多发淋巴结转移、肝转移以及多发骨转移。
当时的基因检测结果显示患者存在外显子20插入突变，多重考虑之后，医生为她选择了第三代EGFR抑制剂奥希替尼。最初的两个半月里，患者病情控制稳定，但在第3个月，肿瘤开始生长，癌胚抗原水平甚至比治疗前更高!
无奈，医生只能将方案更换为卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗，所幸患者对于这一方案有响应。
各类EGFR抑制剂,治疗EGFR ex20ins亚型的疗效如何呢
根据加利福尼亚大学圣地亚哥分校的医学肿瘤学家Lyudmila Bazhenova博士的介绍，数据表明，厄洛替尼、吉非替尼等治疗的中位无进展生存期从1.5个月到2个月左右不等，阿法替尼治疗的中位无进展生存期也仅有2.9个月;经典的第三代EGFR抑制剂奥希替尼在这个突变上疗效也不如人意。
去年的的ESMO大会上，研究者进一步分析了大剂量奥希替尼治疗ex20ins的疗效。这项荷兰的试验使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。
当然，值得注意的是，阿法替尼在ex20ins的治疗中有一些独特之处。部分特殊的、非常罕见的突变类型，如A767delinsASVD和A767_S768insSVA，对于阿法替尼的治疗是比较敏感的。
现实世界中，EGFR ex20ins患者生存期究竟如何?许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。
在这样的现状之下，如何为携带EGFR ex20ins的患者选择合适的治疗方案，成为了一道关键性的难题。
新药问世,攻克"难治"的曙光乍现
不过好在，随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多用于治疗EGFR ex20ins患者的靶向新药，治疗前景逐渐变得光明。
1、Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)
适应症：EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌
日期：2021年5月22日
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相关临床试验及数据：
【CHRYSAILS试验】Amivantamab(JNJ-6372)治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。
2、Mobocertinib(Exkivity，TAK-788)
适应症：EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌
日期：2021年9月15日
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相关临床试验及数据：
【NCT02716116】Mobocertinib治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为28%，中位缓解持续时间17.5个月，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期24.0个月。
一些在研的新药，同样展现出了非常强大的潜力。例如我国自主研发的JMT-101，已经在结直肠癌的治疗中取得了比较理想的试验数据。根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，客观缓解率达到57.1%，疾病控制率更是达到了100%。
近期，JMT-101治疗多种实体瘤的Ⅰ期临床试验已经陆续开始。其中，治疗非小细胞肺癌EGFR ex20ins患者的Ⅰb期试验正在招募。感兴趣的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解入组标准。
肺癌EGFR外显子20突变临床试验
1、CLN-081:耐药患者控制率仍达100%
2022年1月5日，FDA授予CLN-081(TAS6417)突破性疗法指定，用于治疗EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，且患者前期曾经接受过铂类化疗。
根据目前已经公开的临床试验数据，在42例接受CLN-081治疗的患者(有可用于评估的实体病灶)当中，整体缓解率为50%，疾病控制率64%。截至2021年ASCO大会上数据发布时，仍有52%的患者还在接受治疗。
报告了数据的44例患者，中位治疗线数为2次，范围在1~9次;其中8例患者接受过第一代EGFR抑制剂阿法替尼或吉非替尼的治疗，9例患者使用过奥希替尼，4例患者接受过泛HER抑制剂波齐替尼(Poziotinib)和/或第一代EGFR ex20ins抑制剂Mobocertinib(TAK-788)治疗，25例患者接受过免疫治疗。
值得注意的是，在前线接受过EGFR ex20ins抑制剂治疗的4例患者中，2例患者达到了部分缓解，2例患者疾病稳定，整体来说，疾病控制率达到了100%!
而同样是在去年的ESMO大会上，一款已经上市了有一段时间的国产第三代EGFR抑制剂，治疗ex20ins患者的最新试验数据，吸引了我们的注意。
2、伏美替尼:缓解率有望达到70%
伏美替尼(Furmonertinib)是一款已经在国内上市的国产第三代EGFR抑制剂，这款药物不仅可以用于治疗前代EGFR抑制剂耐药的患者(T790M突变患者)，在ex20ins突变患者的治疗中也具有一定的潜力。
在去年的ESMO大会上，研究者公开了初步的数据。
队列1的10例患者，都已经接受了至少1次评估，截至2021年4月30日，中位治疗时间目前是3.5个月，其中7例患者已经达到了临床部分缓解，也就是说当前的临床缓解率是70%!其中5例患者的缓解已经得到了确认，2例患者正在等待进一步的确认。
所有10例患者都观察到了靶病灶的缩小，比例从3%到72.3%不等，当前的疾病控制率高达100%!
作为初步研究结果，这个70%和100%可以说是相当的令人鼓舞，有在这个适应症上超越奥希替尼的强大潜力。当然，由于目前公开的仅为小样本的试验结果，因此我们更多地是在期待这款药物的潜力，并期待进一步的试验数据公开。
目前伏美替尼治疗ex20ins患者的临床试验还在招募阶段，有需求的患者可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解详情。
