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肺癌靶向治疗效果怎么样
可能有很多患者都为这样一个问题疑惑过：同一个靶点的靶向治疗药物，为何会有这么多种?
就像是被誉为非小细胞肺癌“钻石突变”的ROS1，在恩曲替尼获批之后，光是“最具代表性的”药物就多达三款。第一代的克唑替尼，获批用于治疗克唑替尼耐药的劳拉替尼，再加上新上市的恩曲替尼。
每一款药物的疗效看起来都非常出色，而从患者的角度来说，想要分析出它们之间的差别又是非常困难。
如果说，选对治疗方案能多活一半的时间，你会怎样选择?
案例一:两次复发两次进展,抗癌五年,至两年无癌
患者72岁，早年曾经吸烟，确诊时属于局部晚期肺腺癌，原发病灶活检提示存在ROS1基因重排。患者接受了根治性同步放化疗，病情得到控制。
21个月后，患者在随访时发现肺部疾病复发，于是再次接受了右上肺叶楔形切除术和右中肺叶切除术。患者的癌症再次得到了控制。此时的活检以及二代测序仍然提示患者存在ROS1基因重排突变。
15个月后随访时，影像学检查提示了局部和远处淋巴结可疑的进展，加上活检的结果，患者再次确认为复发。
此时患者的分期已经处于转移期，二代测序提示了SLC34A2-ROS1融合、CDKN2A缺失和TET2 P1617fs86突变，颅脑成像提示不存在脑转移。因此，患者开始接受克唑替尼一线治疗，250 mg每天两次。
从疗效上来说，仅2个月的用药之后，患者的肿瘤负荷就开始非常显著地降低，但患者经历的不良事件比较多，包括疲劳、胃肠道紊乱(交替腹泻和便秘)、下肢水肿、食欲下降等等，经过评估，医生为他调整了方案，降低克唑替尼的用药剂量至250 mg每天一次。
患者的缓解持续了整整24个月。至于后期的治疗，医生表示，在患者影像学提示进展之后，会根据活检结果以及影像学结果仔细评估，考虑跨适应症进行劳拉替尼治疗，或者免疫检查点抑制剂+化疗，或者克唑替尼治疗联合局部治疗(如放疗)。
案例二:有脑转移?恩曲替尼更合适
另一位患者，60岁女性，无吸烟史，确诊时为右下叶肺腺癌，且颅脑成像提示了8个颅内病灶。二代测序提示了CD74-ROS1(C6:R33)融合突变，同样在第一代ROS1抑制剂的适应症范围内。但由于患者存在脑转移，因此一线治疗并没有选择克唑替尼，而是选择了入脑活性更强的恩曲替尼，每天600 mg剂量。
患者经历了一些不良事件，例如头晕、步态不稳和腹泻，因此将恩曲替尼的剂量减少至400 mg，疗效整体稳定，病灶以及颅内病灶持续缩小。
同为第一代ROS1抑制剂,克唑替尼和恩曲替尼,哪款药物更好
从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢?
根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼(PROFILE 1001研究：72%;OxOnc研究：71.7%)，以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或劳拉替尼(62%)的疗效。
当然，不同试验中患者的基线数据存在一定的差异，想要真正对比恩曲替尼与上述三款药物的疗效，还需要更多的交叉试验或“头对头”试验的结果。
当提及恩曲替尼对于脑转移患者的疗效时，研究者使用了“令人印象深刻的”(impressive)这个词。众所周知，最经典的第一代ROS1抑制剂克唑替尼的入脑效果并不算好，对于基线存在脑转移的患者来说，这款药物并不能对颅内病灶产生令人满意的治疗效果。
但作为一款小分子、高入脑活性的药物，恩曲替尼很好地填补了这部分的治疗空白。这款药物能够在脑转移患者中达到79.2%的颅内病灶缓解率，且超过一半(55%)的脑转移患者缓解持续在12个月以上。
研究者指出，在ROS1融合突变阳性的转移性非小细胞肺癌中，约40%的患者确诊或接受治疗时(基线时)已经存在脑转移，入脑活性，以及对颅内病灶的治疗效果，是ROS1抑制剂应当关注的一个重要指标。毫无疑问，恩曲替尼治疗脑转移患者的疗效，能够为这款药物赋予更广阔的应用前景。
案例三:一线耐药?劳拉替尼带来持久缓解
第三个病例当中的患者只有32岁，极少吸烟，确诊时为晚期肺腺癌，肺部及腋窝都存在转移病灶。免疫组化提示患者存在ROS1重排，因此患者在一线治疗当中使用了克唑替尼，250 mg每天两次。
疗效非常持久，患者在44个月内持续保持着缓解。但在随后的随访当中，影像学检查显示患者肺右下叶的病灶再次开始生长，并有新的淋巴管扩散证据，确诊为复发。
重新进行活检，二代测序结果提示患者存在EZR-ROS1融合以及ROS1 -S1986F耐药突变，即对于克唑替尼已经耐药。医生选择了劳拉替尼二线治疗方案——劳拉替尼方案在ROS1适应症上并没有获批，属于超适应症用药。但从结果上来说，效果非常理想，自用药开始后的13个月随访时，患者仍保持着临床缓解，未见进展。
比克唑替尼更强?这些"下一代"药物已经诞生
自问世以来，克唑替尼已经凭借着其出色的疗效成为了ROS1一线治疗的“标杆”。但近十几年来科技发展，我们对靶向药物的研究日趋深入，针对同一靶点，有越来越多“下一代”药物问世。
在这些药物当中，有两款药物，凭借着出色的疗效，成为了其中代表。
1、瑞波替尼:缓解率93%
瑞波替尼(TPX-0005，Repotrectinib)的名字相信大家还是比较熟悉的。作为第二代NTRK抑制剂，这款药物一经问世就成为了最受正在接受第一代NTRK抑制剂治疗的患者期待的新药。但同时，这也是一款多靶点的药物，对于克唑替尼耐药的ROS1阳性患者疗效同样出色。
根据此前公布的疗效数据，瑞波替尼治疗前线未经过靶向治疗的ROS1阳性患者，整体缓解率为86%;治疗曾经接受过一种抗ROS1方案治疗以及一种化疗的患者，整体缓解率为40%;用于曾经接受过二种抗ROS1方案治疗的患者，整体缓解率40%;用于曾经接受过一种抗ROS1方案治疗的患者，整体缓解率为67%。
作为新一代的ROS1抑制剂，瑞波替尼在克唑替尼耐药患者的治疗中潜力更加强大，非常值得期待。目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募患者，希望参与的患者可以联系基因药物汇进行申请。
2、AB106:缓解率93%
早期，这款药物曾经以DS-6051b的代号，在日本及美国进行了多项临床试验项目，并以优异的疗效数据取得了广泛的关注。
其中，2018年公布在Oncotarget上的日本中心的研究数据，Taletrectinib(AB-106)治疗克唑替尼耐药患者的整体缓解率为33.3%，治疗非克唑替尼耐药患者的整体缓解率为66.7%，疾病控制率100%，同时对于脑转移患者也有一定的疗效，部分患者可以达到完全清除颅内病灶的目的。
此后2020年，CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上刊登了其美国中心试验数据，同样佐证了Taletrectinib(AB-106)的出色疗效。研究共纳入46例患者，其中6例属于克唑替尼耐药后的难治性ROS1阳性非小细胞肺癌患者，Taletrectinib(AB-106)治疗的整体缓解率为33.3%。
最新更新于2021年ASCO大会上的试验结果则是将上述数据全部刷新，Taletrectinib(AB-106)治疗未经过克唑替尼治疗的患者，整体缓解率高达93%;治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率60%，疾病控制率100%!
根据药理学研究的结果，Taletrectinib(AB-106)对于克唑替尼等第一代ROS1抑制剂耐药后，最常见的ROS1 L2026M和G2032R都有非常强的抑制效果。这两个突变又被称为ROS1抑制剂耐药的“关守”突变，常见而难以突破，就像是这部分患者取得理想治疗的“拦路虎”一样。而Taletrectinib(AB-106)拥有着击败这个“拦路虎”的实力，绝对是患者们的“希望之星”。
这些类型的患者，以及尚未使用过克唑替尼的ROS1阳性患者，都非常适合尝试这款药物的临床试验!大家可以联系基因药物汇-临床新药招募中心，提交病历资料申请参与入组筛选。
病例:多款靶向药耐药,AB106治疗达到临床缓解
至癌症晚期，各类药物治疗方案最怕的一点就是耐药。一旦发生耐药，即在药物治疗的过程中出现进展，就意味着患者需要开始考虑更换其它能够获益的方案;但晚期癌症治疗的手段是比较有限的，频繁耐药、换方案，意味着患者最终会无可避免地陷入无药可用的境况。
一位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，对于第一代ROS1抑制剂和第二代ALK抑制剂色瑞替尼耐药，属于非常难治的患者。这位患者参加了AB106的临床试验，接受了每天1200 mg剂量方案的治疗，达到了临床缓解，持续超过8个月。
