CAR-T治疗,新型CAR-T细胞免疫疗法攻克实体瘤产生质的飞跃
CAR-T细胞免疫疗法研究现状
胃肠道肿瘤 (GIC) 和神经内分泌肿瘤 (NET) 在转移后通常难以治疗。胃肠道肿瘤主要包括胃癌、胰腺癌、结直肠癌等，全世界每年约有500万新发病例，胃肠道肿瘤相关死亡占所有癌症相关死亡的35%。但是传统治疗方法(手术、化疗、靶向治疗等)虽然对胃肠道肿瘤有一定的疗效，但转移性胃肠道肿瘤患者的总体生存率仍然很低。
面对这一棘手的难治癌种，医学研究者们将目光投注到最近大火的CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法。随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”，如果说中国在2021年正式迎来细胞免疫治疗元年，那么，可以毫不犹豫地说2022年将会迎来井喷期!
这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。
目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法的确，CAR-T细胞在治疗白血病和淋巴瘤方面非常有效，但在神经内分泌肿瘤和胃肠道癌等实体瘤中的应用仍有待开发。
在许多癌症中，癌细胞表面都有大量特定的蛋白质，但是由于该蛋白质往往在正常组织中也有少量存在，就会导致CAR-T疗法无法更好地区分癌细胞和正常组织，从而导致在治疗时正常的细胞和器官遭受攻击，进而导致与治疗相关的致命不良反应。因此，基于肿瘤相关抗原开发的CAR-T疗法容易引起一些担忧。
基于此，3月21日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的华人学者及其研究团队发现了一种新的肿瘤抗原CDH17，它是从一种源自美洲驼的纳米抗体中鉴定出来的肿瘤抗原。值得一提的是，CDH17在肿瘤组织和健康组织中都有表达，但靶向CDH17的CAR-T细胞仅仅杀伤癌细胞，并不会伤害正常组织，因为CDH17被隔离并隐藏在正常细胞之间。这项研究中更是有“CAR-T之父”Carl June参与其中!
突破!实体瘤新型CAR-T细胞只杀伤癌细胞,不伤正常组织
这项研究的结果首次针对神经内分泌肿瘤中的 CDH17，表明肿瘤中的 CAR-T 细胞可接触到一类新的肿瘤相关抗原，但与健康组织中的CAR-T细胞隔离。
在CAR-T治疗实体瘤方面，找到不影响健康组织的特异性靶标十分困难，缺乏合适的靶标是该领域面临的一大阻碍。CDH17虽然也在健康细胞中表达，但健康细胞仅限于人和小鼠小肠和结肠上皮细胞。
为此，该团队还对CDH17 CAR-T是否会杀死健康的小肠或结肠上皮细胞进行了研究。研究结果显示，虽然CDH17也在正常肠上皮细胞表达，但CDH17 CAR-T细胞不会攻击正常细胞，这可能是因为CAR-T细胞无法到达或结合正常肠上皮细胞之间紧密连接的健康组织，从而产生“掩蔽”CAR-T攻击对健康细胞的影响。
CDH17 CAR-T攻击癌细胞总而言之，研究结果非常具有临床参考价值，此研究表明，CDH17是神经内分泌肿瘤、胃肠道癌症和其他表达CDH17实体瘤的有潜力靶点，有望进一步作为过继免疫治疗进行开发。
其实除了寻找潜在靶点外，医学研究者们也曾研究其他的方式来避免CAR-T细胞对正常细胞的误杀。2021年3月11日，加州大学旧金山分校的研究人员就曾在国际名刊《Science》杂志上发表了相关研究的论文。
HER2 (人表皮生长因子受体-2) 是乳腺癌、卵巢癌，以及胃癌等腹部肿瘤的蛋白标志物。由于基因扩增，HER2的表达在肿瘤中倍增，因此该蛋白质大量存在于肿瘤细胞表面。
在该研究中，研究人员们设计了一个两步正反馈电路，即给CAR-T细胞加了一个开关，可让其根据S型曲线抗原密度阈值来区分靶标，从而避免CAR-T细胞对表达低水平肿瘤抗原的正常细胞误杀，也为攻克实体瘤提供了一个关键性工具。
通过这种具有超灵敏抗原密度感应的T细胞设计，低亲和力的synNotch受体作为一个过滤器，只有遇到高表达HER2的肿瘤细胞时，CAR-T细胞才会启动并杀死肿瘤细胞，而遇到低表达HER2的正常细胞，CAR-T细胞则不会启动。
在表达HER2的癌细胞和小鼠肿瘤模型中，该方法能够准确、有效地杀死高表达HER2的癌细胞，而不杀伤低表达HER2的正常细胞。
无论如何，这项研究找到了将CAR-T细胞疗法应用于实体瘤的解决方案，是CAR-T细胞疗法攻克实体瘤的一个质的飞跃。
目前，无癌家园也有多款实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部400-626-9916具体评估病情!
上述都是关于国外学者对于CAR-T治疗实体瘤的临床研究，其实我国医疗研究团队在CAR-T治疗实体瘤方面的临床研究也不甘落后，甚至取得的临床成果在世界中位于前列。
国产CAR-T疗法迎来新进展!剑指胃癌,CT041进入确认性Ⅱ期临床试验
Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。
基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。
作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!
国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO
2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!
研究数据格外亮眼
1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。
2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。
3. 而且总体耐受性良好!
CT041取得成就一览
●2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可;
●2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌;
●2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定、欧洲“优先药物”(PRIME)资格;
●2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”(RMAT)资格。
●2022年3月3日，CT041获中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)同意进入确证性Ⅱ期临床试验!
截止到2022年3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺!
除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，传奇生物还启动了一项靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S，用于治疗晚期胃腺癌患者，目前也正在进行临床试验招募中。
目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌等癌种!
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!
晚期肝癌也有救!CAR-T疗法或成战胜肝癌的杀手锏
当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3(磷脂酰肌醇蛋白多糖3)。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌的发生、发展密切相关。GPC3在肝癌组织中特异性高表达，从而提示GPC3对肝癌诊断具有明显的灵敏性和特异性,可作为肝癌治疗的新靶点。
小编在2020年5月13日的《China Daily(中国日报网)》上获悉一则令人震撼人心的消息，由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等共同完成相关研究，率先聚焦CAR-T细胞治疗的安全性研究。以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。
这项突破性的研究成果发表在2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research(临床肿瘤研究)》上，在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3 T细胞疗法。主要目的是评估治疗的安全性。
截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。
其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。
疾病控制率达78%,国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚
2021年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。
截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。
典型病例
国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3(GPC3，主要是肝癌)。
其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。
CAR-T细胞注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在第10天时肝脏肿瘤病变(1.2×1.3cm)显著收缩，注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。
患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。
天价≠神药!CAR-T疗法虽好,但要理性看待
CAR-T疗法作为新型细胞疗法，近年来在全球癌症细胞免疫治疗领域，可谓是独占鳌头。
但是面对CAR-T疗法，大家还需要保持清醒，理性看待!的确有一部分晚期癌症患者采用CAR-T疗法逆转命运。但它并非万能神药，在实体瘤的治疗上依然充满挑战。
而且与其他的抗癌药一样，CAR-T疗法也有其副作用，例如细胞因子风暴、神经毒性、B细胞终身缺失等，但目前已经有很好的控制方法，能够较好地应对。
因此，基于不菲的价格和副作用，通常CAR-T疗法被用于标准治疗失败(手术、放疗、化疗、靶向治疗、PD-1治疗等)的复发难治性患者身上。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益!
参考文献
1.https://www.nature.com/articles/s43018-022-00344-7
2.https://science.sciencemag.org/content/371/6534/1166.full
