30%的非小细胞肺癌患者都在用EGFR基因突变靶向药物,那么EGFR靶向药有哪些呢
EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，在所有非小细胞肺癌中阳性率达到17%，在国内患者中接近30%~40%，在肺腺癌中更是高达约60%。再加上EGFR抑制剂的高响应率以及出色疗效，尤其是其在亚种患者临床试验当中取得的格外优秀的结果，这类药物又被称作“上帝送给东方人的礼物”。
目前，EGFR突变已经成为了非小细胞肺癌的驱动基因突变当中，获批药物最多的一个。能够用于这类突变患者的、国内外上市靶向药物数量已经超过两位数，如此众多的选择，自然也让患者们多了几分迷惑。
这么多的EGFR抑制剂之间都有什么差别、各自有哪些特点，应当如何使用、使用顺序又是否重要呢?今天，基因药物汇带大家简单了解一下，为中国非小细胞肺癌患者创造了“奇迹”的EGFR抑制剂。
PART 1、已经上市的EGFR抑制剂
目前，已经上市的EGFR抑制剂，根据其特点，共分为三代。我们就从这三代药物的特点，带大家系统了解一下这类靶向药物。
第一代:EGFR靶点的"开拓者"与"奠基人"
关键词：可逆性结合，耐药风险高，普及率高
获批药物：厄洛替尼，吉非替尼，埃克替尼
最初，科学家发现部分非小细胞肺癌的癌细胞中EGFR蛋白表达水平远高于正常细胞，并以此为突破口研发了第一代EGFR抑制剂。从首款EGFR抑制剂吉非替尼于2003年获得FDA批准上市至今，已获得FDA批准上市的一代EGFR抑制剂包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼。
这类药物的共同点在于，化学结构上有相同的喹唑啉母环，主要通过与ATP竞争性结合的方式，抑制发生了细胞的EGFR蛋白功能，主要针对19号外显子缺失和21号外显子点突变。
除了发生突变的细胞，一代EGFR抑制剂也同样会抑制正常细胞的EGFR蛋白功能，从而导致皮疹、腹泻等不良反应。由于药物与靶点的结合方式为可逆性结合，一代EGFR抑制剂发生耐药的风险较大，通常发生在在连续用药1年左右，最常见的耐药突变为T790M突变型。
第二代:结构更优化,缓解期延长
关键词：不可逆结合，更好的疗效，更低的耐药风险
获批药物：阿法替尼，达克替尼
与一代药物不同，二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，除竞争性地与EGFR上ATP结合位点可逆地结合外，还能与EGFR特有的氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，即不可逆的结合。目前，获得FDA批准上市的二代EGFR抑制剂包括阿法替尼和达克替尼两款。
2016年ESMO大会上，全球首次一代与二代EGFR抑制剂吉非替尼和阿法替尼的头对头对比试验LUX-Lung 7试验公布了初步研究的数据。这是一二代EGFR抑制剂的首次正面“交锋”，显然，二代药物阿法替尼先下一局。
LUX-Lung 7试验的初步结果显示，接受二代EGFR抑制剂阿法替尼治疗的患者中位总生存期为27.9个月，接受一代EGFR抑制剂吉非替尼治疗的患者中位总生存期为24.5个月;阿法替尼治疗患者中位治疗失败时间为13.7个月，而吉非替尼治疗患者的中位治疗失败时间为11.5个月，显然接受阿法替尼治疗的患者治疗有效、疾病控制良好的时间整体更久。
与一代药物相比，二代EGFR抑制剂在避免耐药方面做出了卓有成效的努力。二代EGFR抑制剂的开发逻辑是，如果药物的疗效更好，或许耐药性会出现得更晚、甚至不会发生耐药。因此，二代EGFR抑制剂采取的是不可逆的共价结合方式，临床中展现出了更强的抑制作用，但仍然不能用于治疗一代EGFR抑制剂后发生耐药突变的患者，如T790M突变型患者等。
耐药之后该如何治疗?——在这样的迫切需求之下，第三代EGFR抑制剂诞生了。
第三代:耐药以及初治,都有显著疗效
关键词：克服前代耐药，一线治疗疗效更好，入脑活性更强
获批药物：奥希替尼，阿美替尼，伏美替尼
2015年，FDA批准了首款三代EGFR抑制剂奥希替尼，填补了长期以来一二代EGFR抑制剂耐药后的治疗困境。除了靶向最常见的耐药突变T790M，奥希替尼对于常见的EGFR突变类型，如外显子18、19、21的突变型，均有很好的治疗效果。此外，奥希替尼具有良好的选择性，对于未发生突变的野生型EGFR蛋白作用效果弱，脱靶毒性更小，造成的不良反应更轻微。当然，比起一代EGFR抑制剂，奥希替尼还有非常重要的一点优势，即奥希替尼的入脑性更强，对于发生了脑转移的患者同样具有较好的疗效。
而在国内，也有两款第三代EGFR抑制剂已经获批上市，从疗效上来看，与奥希替尼难分伯仲。
这一代药物的特点，代表了EGFR抑制剂发展的主流方向：更小的脱靶毒性带来更少的不良反应，更强的靶向性带来更好的疗效，更少发生耐药、同时也具备针对耐药突变的能力，以及更强的入脑性带来的治疗脑转移病灶的能力。能够将诸多优势集中于一身的药物，必定能够成为下一代的“明星药”。
PART 2、正在研究的新药
从适应症上来说，目前的三代药物，已经覆盖了EGFR突变当中的大部分常见亚型，但仍有部分患者不能完全匹配这些药物的适应症。目前在研的EGFR抑制剂当中，许多新药都将这部分尚未被满足的适应症作为研究重点。
第四代EGFR抑制剂
尽管能够破解一二代EGFR抑制剂最常见的突变T790M，同时也在避免耐药方面做出了卓有成效的努力，但第三代EGFR抑制剂同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。
针对这一突变型的第四代EGFR已经投入了临床试验当中，国内外都有布局，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。
EGFR/c-MET"双抗"
在EGFR抑制剂耐药的患者当中，MET异常的患者占比比较高。超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET异常而产生了耐药，因此，能够同时抑制EGFR与c-MET的“双抗”，也成为了非常重要的研发方向。而临床研究的数据也证明，这类药物不仅能够用于耐药患者的治疗，也能够用于一部分对EGFR抑制剂不敏感的亚型的患者的治疗，例如ex20ins。
以目前已经获批的EGFR/c-MET“双抗”JNJ-6372为例。在CHRYSAILS试验中，这款药物治疗EGFR 外显子20插入突变(ex20ins)患者的整体缓解率有40%，患者的中位无进展生存期达到了8.3个月，中位总生存期22.8个月;联合第三代EGFR抑制剂拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的患者，整体缓解率36%。
目前这类药物的临床试验进展比较快，希望尝试这类药物的患者，可以咨询基因药物汇(400-686-1602)了解详情。
结构优化的新药
还有一部分EGFR抑制剂，采用了与目前已经上市的药物完全不同的新结构。这样的结构特点，反映在适应症上就是，这部分新药的临床试验，允许已经接受过吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等EGFR抑制剂治疗的患者入组。
目前这类药物的在研适应症多集中于一些相对罕见的EGFR突变亚型，具体情况大家可以咨询基因药物汇医学部了解。
PART 3、关于EGFR抑制剂的使用
了解过了EGFR抑制剂的现状，下面让我们简单了解一下EGFR抑制剂的应用与疗效。
盲试,曾经为中国患者创造"奇迹"
由于EGFR突变在亚洲人当中的阳性率比较高，且EGFR抑制剂的疗效比较好、价格又相对比较容易接受，因此这种盲试EGFR抑制剂的做法在患者当中是存在的。
EGFR抑制剂能够在中国得到推广、并通过临床试验验证了其对于中国患者的出色疗效，其实也有赖于我国专家最初的勇敢尝试。
当然，如今各种基因检测技术的发展很快，水平完全超越了十年前，所以如果有机会的话，大家最好还是完善基因检测，根据检测结果精准指导用药。
"1/2+3",还是"3+X"
目前，除了第一代EGFR抑制剂以外，以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂已经获批了一线治疗适应症，也就是说，EGFR敏感突变的患者，一线治疗已经有两类选择了。
至于“先用哪一代药物”，指南当中已经针对这个问题给出了答案。除了指南推荐，许多临床研究也在尝试着解答这个重要的问题。根据三代EGFR抑制剂的特点，临床上衍生出了“1+3”、“2+3”、“3+X”等多种治疗方案。
1)"1+3",中位总生存期58.0个月
2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR抑制剂耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月!
2)"2+3",中位总生存期47.6个月
同一报告中同样指出，在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。
而在2020年公开的现实世界研究，第三阶段的GioTag研究中则指出，使用阿法替尼(Afatinib，Gilotrif)+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，患者的中位总生存期为47.6个月，预估2年总生存率为85%;目前的数据成熟度仅有35%，还有很大的提升空间!
3)"3+X",获益患者更多
上述两种方案的生存期数据都非常可观，只要能够对药物响应、且坚持完成了全部治疗，那么就有将近一半的概率能够跨过5年生存这个坎。但现实世界的统计数据显示，“1+3”方案的获益人群比例大约25%，“2+3”方案更低，只有大约10%。效果虽好，但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗，那这样好的疗效也只是曲高和寡，鲜有人和。
而奥希替尼一线治疗方案的落地，则是让患者们看到了全新的希望。
根据Ⅲ期FLAURA试验的结果，奥希替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，中位无进展生存期为18.9个月，中位总生存期为38.6个月。研究者认为，使用“3+X”的序贯方案，患者的预估中位总生存期可以超过40个月。
基于国内患者的三项第三代EGFR抑制剂一线治疗临床试验也都给出了相似的出色结果：
研究者指出，“3+X”方案的缓解率将远远超过“1+3”与“2+3”。以奥希替尼为一线治疗方案，优势将最大限度地体现于获益患者数量上。
EGFR抑制剂 vs 脑转移,疗效如何
相信很多关注了基因药物汇的读者，都看过我们之前的一篇文章，《20个脑转移病灶5周全部消失!肺癌脑转移=死亡通知书?选对方案，连放疗都不用!》
文中所提到的一个经典案例，就是由第三代EGFR抑制剂奥希替尼所创造的。患者治疗前，颅脑MRI检查提示，她头颅中大大小小的转移病灶数量超过20个。但在接受了仅仅5周的奥希替尼治疗之后，患者颅内的病灶，完全消失!
除了奥希替尼，其它EGFR抑制剂治疗脑转移病灶的疗效也非常出色。第一、二代EGFR抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等)，治疗颅内病灶的缓解率在60%~70%;第三代EGFR抑制剂(奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等)，治疗第一二代药物耐药的患者，颅内病灶缓解率仍然高达60%~70%，控制率更是接近100%。
三款已经获批上市的第三代EGFR抑制剂，在脑转移患者的治疗中，颅内病灶缓解率都非常出色：
这说明，在某些特殊的情况下(比如患者可能很难耐受放疗，或颅内转移病灶数量过多等)，可以考虑先使用药物治疗。如果患者对于药物的响应良好，很可能靶向药物的治疗能够为脑部放疗提供条件，甚至，部分患者有希望直接凭借药物治疗完全消除病灶。
新药的发展,让"难治"突变有了新希望
2022年的ESMO EGFR突变非小细胞肺癌治疗专家共识当中提到了这样一句话，早期报告低估了EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的患病率。
主要限于当时检测的水平，我们一直认为ex20ins是一种比较罕见的EGFR突变亚型，占所有EGFR的2%~6%。但最近随着二代测序(NGS)的发展与普及，我们逐渐意识到，ex20ins的占比远比我们想象中更高，大约占所有已鉴定EGFR突变的12%。
与EGFR经典突变型相比，ex20ins的晚期患者的预后是更差的，对于EGFR抑制剂的治疗原发性耐药，预后与接受化疗的野生型(EGFR阴性)病例基本相似。
2021年世界肺癌大会(WCLC)上曾经公开了一项回顾性分析结果，对比了常见的EGFR突变(cEGFR)患者与EGFR ex20ins患者在现实世界条件下接受包括EGFR抑制剂在内的各项标准治疗的疗效。
研究共筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者，其中，接受EGFR抑制剂治疗的ex20ins患者(共76例)，发生疾病进展或死亡的风险足足比cEGFR患者(共2749例)高出了170%!
在现实世界治疗条件下，这部分ex20ins患者的中位无进展生存期为2.86个月，中位总生存期为7.46个月;而cEGFR患者的中位无进展生存期为10.45个月，中位总生存期为25.49个月。
即使是在EGFR非小细胞肺癌的治疗中屡建奇功的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，也没能突破ex20ins的“阻碍”。
一项来自荷兰的试验，使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。
虽然加大了剂量，但是27%的缓解率还是和其它报告差不多，不良事件的发生率也差不多，患者的耐受性更算不上理想。
但新药的发展，让这些“难治突变”的患者，看到了新的希望。
同年的ESMO大会上，伏美替尼公布的一项针对ex20ins的疗效数据，则是让人眼前一亮。队列1的10例患者，都已经接受了至少1次评估，截至2021年4月30日，中位治疗时间目前是3.5个月，其中7例患者已经达到了临床部分缓解，也就是说当前的临床缓解率是70%!其中5例患者的缓解已经得到了确认，2例患者正在等待进一步的确认。
所有10例患者都观察到了靶病灶的缩小，比例从3%到72.3%不等，当前的疾病控制率高达100%!
作为初步研究结果，这个70%和100%可以说是相当的令人鼓舞，有在这个适应症上超越奥希替尼的强大潜力。当然，由于目前公开的仅为小样本的试验结果，因此我们更多地是在期待这款药物的潜力，并期待进一步的试验数据公开。
目前伏美替尼治疗ex20ins患者的临床试验还在招募阶段，如果大家想进一步了解这款药物的临床试验项目，可以联系基因药物汇。
