所有癌症肿瘤患者都应该做的钻石突变NTRK检测应该怎么做,NTRK基因突变靶向药有哪些
越来越多的抗癌新药已经乘着“复兴号”快马加鞭来到我们身边。
2022年4月13日，全球首个不区分肿瘤来源的广谱靶向药--larotrectinib(硫酸拉罗替尼胶囊，Vitrakvi ®，下文统称拉罗替尼)终于获得中国国家药品监督管理局批准正式上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者!同时也有了响当当的大名-维泰凯®。
这款药物之所以一问世会在全球引起巨大轰动，是因为它为全球的病友们开启了只针对特定基因突变，而不限制癌症种类的广谱抗癌新纪元!自此无论是常见癌症还是罕见癌症，早期还是晚期，只要存在特定的“钻石”突变NTRK，就可以接受治疗，已经有成千上万的成人和儿童患者重获新生。
所有癌症患者都应该检测的泛癌种"钻石"靶点-NTRK
拉罗替尼的问世同时也让NTRK基因成为全球最火的抗癌靶点之一，因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因，也是所有癌症病友们都应该检测的泛癌种“钻石”靶点!
NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)全称神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白。任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。
有趣的是，亚洲患者NTRK融合的频率较高，与中/南美洲 (0.37%)、非洲 (0.34%) 或欧洲 (0.28%) 血统相比，具有亚洲(东亚和南亚)血统的患者 (0.40%)中NTRK融合的患病率略高。
哪些癌症患者需要检测NTRK基因
目前已发现NTRK融合存在于超过45类癌症中，包括非小细胞肺癌，乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌等。
如果说拉罗替尼是一把锁，NTRK基因就是打开这把锁的“生命之钥”，只要有NTRK的融合，相当于是打开了一扇希望的大门。
然而这把钥匙却不是每个患者都能获得的。全球肿瘤医生网医学部提醒大家，NTRK基因融合并不常见。在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，成人唾液腺癌，软组织肉瘤和甲状腺癌，儿童纤维肉瘤，唾液腺癌的突变频率最高，其中婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。强烈建议这几类癌症患者确诊后及时检测NTRK基因。这些患者可能会受益于larotrectinib等药物。
如何检测NTRK基因
NTRK基因融合容易漏检。研究人员发现，即使您使用非常好的基于DNA的NGS测试，您仍然可以错过其中一些融合。这是因为检测的内含子的长度受限，很难找到这些融合。最好的检测方法是寻找一种既包含DNA，又具有RNA的分析的检测，以便最大限度地提高检测出这些融合的可能性。这并不是国内所有的检测公司都能做到的。
目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。
其中，NGS二代测序最具优势。NGS可以一次性检测数百个甚至上千个基因，并且基于RNA测序的方法提供NTRK基因融合的最多信息。
此外，FDA已经专门批准了NTRK的检测产品。想了解如何检测这种突变的病友，可以咨询全球肿瘤医生网医学部。
"钻石"靶点NTRK全球闪耀!中美15款新药蓄势待发
截止到2022年5月，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼(2018年11月被FDA批准上市，2022年4月在中国上市)以及罗氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。
除了已上市的这两款一代NTRK抑制剂，全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼的进行中。更值得振奋的是，能够有效攻克一代药物耐药，效果更强的第二代的广谱抗癌药也正在加速解锁中，给更多的患者带来新希望!全球肿瘤医生网医学部查阅了大量文献，为大家整理了目前最全的，美国和中国已上市和正在研发的NTRK抑制剂的最新进展和招募信息，希望给病友们更多的选择和希望。
美国的NTRK新药
01、TPX-0005
药品名称：TPX-0005(Repotrectinib，瑞波替尼)
作用靶点：ALK/ROS1/NTRK突变
研发公司：TurningPoint/再鼎医药
药物介绍：第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂
这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上!在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。TPX-0005能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。
适应症：一线或二线治疗ROS1突变阳性肺癌;NTRK融合实体瘤成人及儿童患者
02、LOXO-195
药品名称：LOXO-195(Selitrectinib，赛利替尼)
作用靶点：NTRK突变
研发公司：Loxo Oncology
药物介绍：第二代NTRK抑制剂
在美国亚特兰大AACR会议上公布的最新研究显示：在使用一代TRK抑制剂治疗耐药后，LOXO-195最终可能是一种有意义的治疗方法。如两位经过一代NTRK抑制剂治疗后耐药患者尝试新药后，肿瘤再次快速缩小。比如下面这位，用药一个月后，耐药的肿瘤就再次几乎消失!
耐药后 使用2代药一个月后
LOXO-195在剂量小于或等于100 mg BID时耐受良好; 最佳剂量和时间表仍在探索中。
03、AB-106
药品名称：Taletrectinib(DS-6051b / AB-106)
作用靶点：ROS1/NTRK突变
研发公司：葆元生物
药物介绍：第二代ROS1/NTRK抑制剂。
Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。与其他ROS1抑制剂相比，这款新药在临床中有着非常显著的优势：
1、双靶点：对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用;
2、安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期;
3、对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者(主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用)及脑转移患者也有效;
4、不限癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用，是新一代广谱抗癌药,有潜力与国际领先的上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)及在研产品Repotrectinib (TPX-0005)相媲美。
适应症：初治或经治NTRK融合实体瘤患者。
中国的NTRK新药
曾经，这种先进的治疗药物技术一直掌握在医疗发达国家，很多病友只能苦苦等待国内的临床试验审批等一列流程走完，但是癌症患者真的等不起，有无数的病友们在等待中遗憾离开。这一切将被改写!近两年我们国家的创新抗癌药物研发迅速发展，目前已有10款在研NTRK抑制剂进入临床研究中，中国的病友们终于迎来新希望!
01、FCN011
药品名称：FCN011
作用靶点：NTRK
研发公司：复创医药
药物介绍：第一代NTRK抑制剂。FCN011为我国自主研发的第一代创新型小分子化学药物，拟用于NTRK基因融合阳性的实体瘤治疗。
适应症：初治NTRK融合的成人实体瘤患者。
02、TQB-3558
药品名称：TQB-3558
作用靶点：NTRK
研发公司：正大天晴
药物介绍：第一代NTRK抑制剂。
TQB-3558为我国自主研发的第一代创新型小分子化学药物，拟用于NTRK基因融合阳性的实体瘤治疗。
适应症：初治NTRK融合的成人实体瘤患者
03、TL118
药品名称：TL118
作用靶点：NTRK突变
研发公司：苏州韬略
药物介绍：第一代NTRK抑制剂。
TL118胶囊是一款第一代国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。
适应症：初治NTRK融合的成人实体瘤患者
04、ICP-723
药品名称：ICP-723
作用靶点：NTRK突变
研发公司：诺诚建华
药物介绍：第二代NTRK抑制剂。
ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶(泛TRK)小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶(TRK)抑制剂产生耐药性的患者。2021年8 月 31 日，获得美国食品药品监督管理局(FDA)的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。
适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
05、HG030
药品名称：HG030
作用靶点：NTRK/ROS1
研发公司：成都先导
药物介绍：第二代NTRK抑制剂。
HG030是一种结构新颖，高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂，并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性，在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性2020年3月30日，根据中国国家药监局药品审评中心公示，小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验，招募患者中。
适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者。
06、VC004
药品名称：VC004
作用靶点：NTRK
研发公司：威凯尔
药物介绍：第二代NTRK抑制剂。
VC004是我国自主研发的第二代TRK抑制剂，临床用于治疗NTRK基因融合突变的实体瘤。通过靶向结合原肌球蛋白受体激酶TrkA、TrkB和TrkC，阻断激酶活化下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma等通路的信号放大和传导，从而抑制肿瘤生长。
适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
07、XZP-5955
药品名称：XZP-5955
作用靶点：NTRK/ROS1
研发公司：轩竹生物
药物介绍：第二代NTRK抑制剂。
XZP-5955片是国产第二代靶向TRK和ROS1的双重抑制剂。根据一项2020年AACR上公布的一项研究表明XZP-5955 对包括 TRKA G595R (IC50=2.2nM)TRKA G667C (IC50=1.0nM)TRKC G623R (IC50=4.7nM) 和 ROS1 G2032R 在内的多种TRK和ROS1耐药突变显示出高效能IC50 < 0.05 nM)它还有效地抑制表达致癌 NTRK 或 ROS1 融合及其抗性变体的大鼠BaF3细胞的增殖例如具有高效力的TRKA G595RTRKC G623RTRKA G667C 和ROS1 G2032R
适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
08、TQB-3811
药品名称：TQB-3811
作用靶点：NTRK
研发公司：正大天晴
药物介绍：第二代NTRK抑制剂。
TQB-3811是正大天晴自主研发的第二代TRK抑制剂，临床用于治疗NTRK基因融合突变的实体瘤。
适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
09、LPM4870108
药品名称：LPM4870108
作用靶点：NTRK
研发公司：绿叶制药
药物介绍：第二代NTRK抑制剂。
LPM4870108是高选择性第二代NTRK抑制剂，对野生型和获得耐药型突变均有效，拟用于治疗“NTRK基因融合及其耐药突变阳性的实体瘤患者”。预计可覆盖已上市的第一代同靶点产品的全部相关适应症，同时也涵盖第一代抑制剂先天耐药或用药后获得性耐药患者的治疗，即包括NTRK基因融合实体瘤患者的一线和二线治疗，适应症范围更加广泛。
适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
10、BPI-28592
药品名称：BPI-28592
作用靶点：NTRK
研发公司：贝达药业
药物介绍：BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。
适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
NTRK基因开启泛癌种治疗的宝藏之"钥"
总结一下，目前多款针对NTRK的药物临床证实效果显著，并且都是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。
1.请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。
2.直接致电全球肿瘤医生网医学部进行评估.
目前已经上市的多款广谱抗癌药：拉罗替尼，恩曲替尼，TPX-0005等仍在国内的招募仍在进行，由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。希望这款药物能尽快在国内完成临床试验，顺利上市，造福患者。
