在癌症肿瘤治疗中肠道菌群的作用是什么
前言
机体微生物菌群与人类健康的多个方面直接相关，科学家们认为肠道菌群对人类免疫系统健康十分重要。近期研究发现，肠道菌群的构成状态或与血液中多种类型免疫细胞浓度的改变相关，即肠道菌群能够直接塑造人类机体免疫系统的组成。因此，研究者可以追踪到正在接受抗肿瘤药物治疗患者机体微生物菌群的改变情况。
肠道菌群与免疫功能、抗肿瘤化疗
肠道菌群至少两种机制 ----- 远程免疫调节和/或淋巴器官中的细菌易位，影响放化疗在实体瘤的疗效。动物实验，抗生素治疗诱导结肠癌和淋巴瘤的奥沙利铂(OXA)耐药性的出现，类似的结果在用环磷酰胺(CTX)治疗也有出现。可能因为调节肿瘤免疫微环境减少调节性T细胞(Tregs)，增加Th1和Th17细胞的方式造成。
CTX与抗生素治疗引起的生物失调呈负相关，大肠杆菌从肠道转移到淋巴并诱导抗肿瘤所必需的Th1和致病Th17反应。而结肠中的肠道菌群以改善全身性Th1和Tc1的数量，提升CD8+细胞毒性T细胞亚群和肿瘤浸润淋巴细胞功能的机制，增加CTX的抗肿瘤作用。
而抗肿瘤放化疗本身还可以改变肠道菌群组成，致病原体的急剧增加和共生菌的减少。临床研究证实，化疗导致肿瘤患者的粪便样本细菌群落丰富度和多样性下降，甚至患者出现腹泻症状。肠道菌群的特定成员通过介导自噬在对5-FU治疗耐药过程中发挥重要作用，降低了结直肠癌细胞对5-FU的化学敏感性。
提示肠道均群的低丰度与较低的对5-FU化疗的反应性关联。5-FU导致肠道菌群失衡，随后的炎症导致肠道粘膜炎加剧，并可能导致菌血症和脓毒症。顺铂具有抗生素作用，可能诱发肠道菌群平衡的失调，致肠黏膜完整性的丧失，致粘膜屏障的破坏，从而导致感染发生。
研究发现，肿瘤患者因为免疫力低下和接受使用强烈放化疗等的因素，极易受到感染，临床上通常会给予抗生素进行治疗。很多抗生素往往会破坏肠道中健康的菌群，从而让危险的菌群占据主导地位。停止使用抗生素后，肠道菌群则会缓慢开始恢复生长，而免疫系统也在同步逐渐恢复。
研究者利用“免疫系统和肠道微生物菌群的平行恢复”的机会，采用数千例肿瘤患者为研究对象，进行了这两个系统间关联性的分析研究，还有一些直接探讨肠道菌群与放化疗疗效、副反应的应用型临床研究均发现，拥有多样化的肠道菌群或与大剂量化疗后患者死亡风险降低直接相关，在大剂量放化疗前患者机体拥有较低多样性的肠道微生物菌群或与较高的化疗副反应发生率以及降低的近期缓解率直接相关，其中放化疗相关骨髓抑制中性粒细胞减少是“主犯”。
粪便微生物群移植(FMT)就是将健康捐赠者的肠道微生物群，以胃肠道途径移植到患者体内，以恢复患者的肠道微生物多样性。微生物组包括微生物组基因组、微生物产物和宿主环境。已有的研究证据表明，FMT对炎症性肠病和顽固性功能性便秘等的治疗是有益的，FMT已被广泛用于治疗具有高应答率的耐药艰难梭菌感染。
由于发现了肿瘤患者肠道微生物群组成的失衡现象，理论推测，若可以从免疫疗法有反应的肿瘤患者或健康人转移肠道微生物，似乎就可以达到提高ICI免疫疗法疗效的目的。然而，肿瘤治疗背景下的FMT临床研究证据十分有限，主要来自动物模型实验结果。
FMT技术是治疗复发性艰难梭菌感染(CDI)的有效疗法，对复发性CDI的临床治疗效果约为90%。多项肿瘤患者FMT治疗CDI的临床试验并未发生严重的感染性并发症，包括免疫功能低下的患者。
从健康小鼠移植粪便微生物可以显著减轻放疗诱导的胃肠道综合征，提高辐照小鼠的存活率。FMT已被美国食品和药物管理局指定为生物药物，用来治疗任何疾病，而不仅仅是复发的CDI。由于粪便细菌的成分和致病性不明，FMT的安全性仍然存在争议。
作为一种新兴的治疗方法，FMT还缺乏长期的安全调查研究，密切跟踪FMT后患者并仔细记录其病情是必不可少的。虽然有一些令人鼓舞的成功案例和临床研究，一份千余例接受FMT患者的系统的回顾研究，发现死亡和病毒感染等严重的副作用并不罕见，尽管供体是无辜的。
FMT在肿瘤治疗中的证据级别仍然较低，需要高质量的临床数据来进一步研究确定“是否可以作为一种安全的肿瘤治疗措施”。
来自实验室和临床证据都说明，肠道菌群可以调节化疗药物的代谢，肠道菌群可直接修饰或代谢化疗药物，与放化疗药物相关毒性增加和治疗效果下降密切关联。
至于特定的肠道微生物菌群与机体免疫系统之间存在非常复杂的关系，希望增加或减少的免疫细胞的亚群每天都会有所不同，而如今仅仅尚无成熟的办法厘清这种复杂的生态系统。
还需要通过深入的研究，相关研究还致力于探索接受包括免疫检测点抑制剂等在内的其它抗肿瘤药物治疗患者机体的免疫系统的奥秘。
来源：中国科技大学附属第一医院
