三阴性乳腺癌靶向治疗,一部分三阴性乳腺癌也能用HER2靶向药物了
根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球癌症负担数据，全球的乳腺癌新发病例数量为226.1例，已经超越了肺癌的220.7万，成为了新发病例数量最多的“头号癌症”。但从治疗手段上来说，与靶向药物众多的肺癌(非小细胞肺癌)相比，乳腺癌的靶向治疗手段还是比较匮乏的。
这种情况与乳腺癌的分型标准密切相关。乳腺癌的分类，主要依据两种激素受体(雌激素受体[ER]、孕酮受体[PR]，合称为激素受体[HR])以及一个靶向治疗靶点(HER2)来区分。由于治疗的原因，其中一部分激素受体阴性、HER2低表达的患者，即使有一定的HER2表达，也需要使用和三阴性乳腺癌一样的治疗方案。
三阴性乳腺癌的治疗主要依赖化疗以及一部分靶向治疗，例如用于治疗BRCA1/2突变或同源重组修复缺陷(HRD)患者的PARP抑制剂。但是就在近期，一款靶向HER2靶点的药物的几项研究数据，竟然有望改写这种多年的格局!
Enhertu(trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201)是一款以HER2为靶点的抗体-药物偶联物，目前已经获批用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃及胃食管结合部腺癌。2022年的NCCN指南更是将这款药物列为HER2阳性、复发的不可切除的晚期或转移性乳腺癌二线治疗的首选方案。
上图为Enhertu结构示意图
从结构上来说，抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。
其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物)，对癌细胞造成有效的杀伤。
Enhertu治疗HER2低表达乳腺癌
Ⅲ期DESTINY-Breast04试验共纳入了557例乳腺癌患者。这些患者为HER2低表达患者，免疫组化评分为1+或2+，且不存在HER2基因扩增。
这些患者此前接受过至少1线、但不超过2线的化疗;其中激素受体阳性的患者，至少接受过1线内分泌治疗，且属于内分泌难治性疾病。
当前公布的结果分为两个部分：不论患者激素受体情况如何的一组数据，以及患者激素受体阳性的患者。
1、激素受体阳性+阴性
在所有激素受体情况的患者当中，接受Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期为9.9个月，中位总生存期为33.4个月;接受化疗的患者，中位无进展生存期为5.1个月，中位总生存期16.8个月。
2、激素受体阳性
在激素受体阳性(HR阳性)的患者当中，Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期10.1个月，中位总生存期23.9个月;接受化疗的患者，中位无进展生存期5.4个月，中位总生存期17.5个月。
这两组数据已经基本涵盖了所有HER2低表达的患者，不论激素受体是否阳性。这有两个重要的意义：一者，一部分三阴性乳腺癌(HER2表达比较低)的患者，可能能够摆脱“三阴性”带来的“魔咒”;二者，一部分激素受体阳性的患者，在耐药之后，很可能也能有靶向治疗选择。
Enhertu治疗HER2高表达乳腺癌
根据既往研究结果，在HER2表达水平较高(ICH3+)的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率可以达到约60%(Ⅰ期试验59.5%，Ⅱ期试验60.9%)，并持续14~20个月以上(Ⅰ期试验20.7个月，Ⅱ期试验14.8个月)。
DS-8201与T-DM1头对头
根据DESTINY-Breast03试验的结果，与T-DM1相比，Enhertu将患者发生疾病进展或死亡的风险降低了足足72%。
两者在缓解率上的差距非常明显，Enhertu治疗的患者整体缓解率为79.7%，T-DM1为34.2%。同为ADC药物，两者的缓解率竟然差了一倍有余!
无进展生存期方面的差异更明显。接受Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期为25.1个月，12个月无进展生存率为76.3%;而接受T-DM1治疗的患者，中位无进展生存期为7.2个月，12个月无进展生存率为34.9%。
除此以外，接受Enhertu治疗的患者，1年生存率为94.1%，T-DM1为85.9%。
这也是Enhertu的“成名”之战，与已经上市很久的ADC“前辈”T-DM1争夺“同类最佳”(Best in class，BIC)的一项试验。从结果上来说，Enhertu赢得很漂亮，将ADC“治疗更精准、疗效更好”的特质更加明显地发挥了出来。
目前，同样用于HER2这个靶点的ADC药物非常多，大量的临床试验项目正在招募患者。如果大家希望尝试这类药物，可以咨询基因药物汇了解详情。
而作为抗体-药物偶联物，这类药物还有一个非常巨大的优势——一旦“平台”建立起来了，也就是这个药品的关键性结构做出来了，那么后续只要更换靶点，就可以得到一款全新的ADC。比方说，Enhertu就带动了它后面一大堆同公司研发的“亲生弟弟妹妹”们，不远的未来，很可能有大批针对不同靶点的、效果优异的ADC问世。
当然，在“HER2阴性”以及“三阴性”这条赛道里面也有一些新的选择，比如不久之前刚刚在国内获批的TROP-2靶点ADC。
Trodelvy治疗三阴性乳腺癌
试验纳入的患者均为既往接受过2线以上系统治疗的复发或难治性转移性三阴性乳腺癌患者。根据ASCO上更新的研究结果，接受戈沙妥珠单抗治疗的患者整体缓解率31%;与接受标准化疗方案治疗的患者相比，戈沙妥珠单抗治疗患者的中位无进展生存期(4.8个月 vs 1.7个月)、中位总生存期(11.8个月 vs 6.9个月)以及2年生存率(20.5% vs 5.5%)方面的优势都非常明显。
在另一项Ⅰ/Ⅱ期试验当中，戈沙妥珠单抗治疗患者的整体缓解率为33.3%，中位总生存期13个月，中位无进展生存期5.6个月。
这款药物为这类疾病带来的提升是颠覆性的，但是从患者的角度来说喜忧参半：Trodelvy的价格实在是太过昂贵了。Trodelvy在美国的售价大约是2300美元/180 mg左右(约为15400人民币左右)，一疗程超过1万美元，折合人民币近10万。国内定价尚未公开，但是有很大概率也是非常昂贵的。
不过呢，Trodelvy这款药物以及其它同靶点药物的未来还是非常值得期待的。TROP-2在尿路上皮癌、小细胞肺癌等目前靶向治疗比较困难的癌症当中阳性率都比较高，在非小细胞肺癌中也有一定的检出率。Trodelvy的问世，带来的改变是具有突破性的。
我们期待这些新药的未来。
