奥希替尼和化疗耐药怎么办,EGFR/MET双抗靶向药物Rybrevant联合第三代EGFR抑制剂Lazertinib的双靶向治疗,76%的患者疾病稳定控制
2015年，奥希替尼首次获得FDA批准上市，2017年继续获批在中国上市。自此之后，“1+3”“2+3”的序贯方案成为了EGFR突变非小细胞肺癌的标准策略。
但是随着奥希替尼应用的普及，很快，另一个问题开始逐渐显露——奥希替尼耐药之后，患者该如何治疗?
一位55岁的肺腺癌女性患者，因为对第一代药物耐药，从2018年1月开始使用奥希替尼治疗。但治疗12个月后，患者对奥希替尼耐药，疾病再次进展。此时患者仅能选择化疗方案，但在两个周期的白蛋白紫杉醇和6周的卡铂治疗之后，患者没有任何的缓解，最后只能放弃了治疗。
如今已经是3年后，在奥希替尼更大范围地普及之后，用于治疗奥希替尼耐药后患者的方案也开始逐渐走上了临床。
奥希替尼+化疗耐药,缓解率仍有33%
在2022年ASCO大会上，EGFR/MET双抗Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)以及第三代EGFR抑制剂拉泽替尼(Lazertinib)的联合方案，治疗奥希替尼及铂类化疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者的CHRYSALIS-2试验，公开了随访至10.0个月时队列A的数据。
采用JNJ-6372+拉泽替尼方案治疗的患者，整体缓解率33%，其中1%的患者为完全缓解，32%的患者为部分缓解;此外还有43%的患者达到了疾病稳定。
在CHRYSALIS-2试验的队列A中，共162例患者曾确诊EGFR敏感突变(外显子19缺失或L858R突变)，并且在奥希替尼+铂类化疗后进展。这些患者当中，23%接受过一线奥希替尼+铂类化疗方案治疗，42%曾接受过第一代或第二代EGFR抑制剂治疗并序贯奥希替尼+铂类化疗(即“1/2+3”方案)，另有35%的患者曾经接受过大量预处理(前期接受过多线治疗)或无序治疗(没有按照指南推荐的标准策略进行治疗)。
这一队列当中包含了61%的亚洲患者;41%的患者在基线时存在脑转移。
其它数据显示，联合方案治疗的中位缓解持续时间为9.6个月，中位无进展生存期5.1个月，中位总生存期17.8个月。
接受一线奥希替尼+化疗的患者，联合方案的整体缓解率独立评审机构评估为21%(研究者评估为26%);接受“1/2+3”序贯方案的患者，整体缓解率为36%(研究者评估为30%);曾经接受过大量预处理或无序治疗的患者，整体缓解率为39%(研究者评估为29%)。
整体来说，不论患者前期的治疗方案如何，都有不小的希望，能够从这种新的治疗方案当中获益!
奥希替尼耐药后的临床试验
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事实上，这种第三代EGFR抑制剂联合其它药物，共同治疗奥希替尼耐药患者的思路，已经在许多研究当中得到了落实。除了此次不分耐药突变的JNJ-6372+拉泽替尼方案以外，还有许多针对耐药突变来进行的个性化方案。
例如奥希替尼+吉非替尼治疗T790M/C797S反式突变患者，在小型试验当中的整体缓解率高达88.9%，中位无进展生存期约为22.5个月;以及ORCHARD试验当中的多项个性化方案，如奥希替尼+沃利替尼(Savolitinib，Volitinib，一款国产MET抑制剂)方案，治疗奥希替尼耐药后出现MET扩增的患者，整体缓解率41%，疾病控制率82%。
