免疫疗法治疗肝癌,晚期肝癌免疫治疗或许有机会大幅提高患者生存期
2020年，肝癌的新发患者数量以及归因死亡患者数量，分别在我国所有恶性肿瘤当中位列第5位和第2位，患者的5年生存率仅有约12%~20%，许多晚期患者自确诊之后生存期仅有不到半年。这一年，我国的新发肝癌患者数量占到了世界的45%以上，每年新发患者数量超过40万，正在成为肝癌负担最重的国家。
不过，随着医学的发展，越来越多的治疗手段以及新药被应用于肝癌，患者们的生存期已经有了明显的改善。这一次，基因药物汇将带大家一起简单了解几种可以用于肝癌治疗的免疫方案。
从免疫检查点抑制剂到细胞疗法，这些方案能够充分发挥人体免疫细胞的潜力，用“自己的力量”来抗癌。
免疫检查点抑制剂
提到免疫检查点抑制剂，大家首先想到的肯定是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。在肝癌这个癌种上，仅仅依靠PD-1或者PD-L1抑制剂，取得的疗效比较有限，因此更受关注的发展方向，是PD-1和PD-L1抑制剂与其它类型药物的联合用药方案。
1、A+T:改写一线治疗标准,缓解率翻倍
根据IMbrave150试验研究结果，接受“A+T”治疗的患者中位无进展生存期为6.8个月，6个月无进展生存率为54.5%;接受索拉非尼治疗的患者中位无进展生存期4.3个月，6个月无进展生存率为37.2%。
在总生存期方面，“A+T”治疗患者的6个月生存率为84.8%，12个月生存率为67.2%;索拉非尼治疗的患者分别为72.2%和54.6%。
根据RECIST 1.1标准的评估结果，“A+T”治疗患者的整体缓解率为27.3%，疾病控制率73.6%;而接受索拉非尼治疗的患者整体缓解率仅有11.90%，疾病控制率55.3%。
而在2021年1月召开的2021年度美国临床肿瘤学会(ASCO)胃肠道肿瘤(GI)研讨会上，研究者还将公开“A+T”治疗中国患者亚组的疗效数据，其中中位总生存期达到了24个月!
在晚期肝癌的一线治疗中，“A+T”创造了一个十年未有的“奇迹”。
2、O+Y:31%的响应超过24个月
2020年3月11日，FDA批准了纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)与伊匹木单抗(Ipilimumab，Yervoy)的联合用药方案(“O+Y”)，用于治疗曾经接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
根据Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-040期研究的结果，接受O+Y治疗的患者整体缓解率33%，其中完全缓解率为8%，部分缓解率为24%;根据改良的RECIST v1.1标准，整体缓解率为35%，其中完全缓解率12%，部分缓解率22%。
患者对于治疗的响应持续时间从4.6个月到30.5个月以上不等，其中88%的患者响应超过6个月，56%的患者超过12个月，31%的患者超过了24个月。
“O+Y”可以说是免疫治疗方案当中的一对“黄金搭档”，在超过10种适应症的治疗中展现出了良好的潜力或已经获得了批准。而以“O+Y”为代表的双免疫联合治疗方案，同样成为了当前免疫治疗研究的重点。
3、I+Tremelimumab:3年生存率30.7%
得瓦鲁单抗(Durvalumab，Imfinzi)同样尝试了双免疫联合治疗的思路，选择了Tremelimumab(原名Ticilimumab，CP-675，206)这款新药作为“帮手”。Tremelimumab是一款CTLA-4抑制剂，由得瓦鲁单抗的研发公司阿斯利康研发。
与得瓦鲁单抗的联手，对于这两款药物来说都是一种全新的尝试。I+Tremelimumab的组合在肝癌、消化系统肿瘤及肺癌的脑转移的治疗中展现出了一定的潜力。
与单独使用索拉非尼相比，接受I+Tremelimumab方案治疗的患者死亡风险降低了22%，至治疗3年时，仍有30.7%的患者存活;而接受得瓦鲁单抗单药治疗的患者为24.7%，接受索拉非尼治疗的患者为20.2%。
联合方案的整体缓解率为20.1%，得瓦鲁单抗单药为17%，索拉非尼为5.1%。
4、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼:总生存期20.3个月
卡瑞利珠单抗是一款国产PD-1抑制剂，在全球范围内，其临床研究项目超过50种，覆盖14个国家。
根据Ⅱ期RESCUE试验的结果，使用卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗晚期肝癌，初治患者的整体缓解率为34%，中位无进展生存期5.7个月，中位总生存期20.3个月;一线靶向治疗难治的经治患者的整体缓解率为23%，中位无进展生存期5.5个月。
初治患者9个月生存率86.7%，12个月生存率74.7%，18个月生存率58.3%;经治患者则分别为79.1%、68.2%和56.4%。
2020年3月，卡瑞利珠单抗在中国获批肝癌适应症，标志着中国肝癌的治疗正式进入了免疫时代。
5、信迪利单抗+贝伐珠单抗:死亡风险下降43.1%
继与安罗替尼联手之后斩获42.9%的缓解率之后，信迪利单抗与贝伐珠单抗再次携手，挑战肝癌适应症。根据2020年ESMO亚洲大会上公开的ORIENT-32试验数据，使用信迪利单抗+贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌，患者死亡的风险比使用索拉非尼降低了43%。
接受信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗的患者，1年生存率62.4%;接受索拉非尼治疗的患者，1年生存率48.5%。
6、派安普利单抗+安罗替尼:无进展生存8.8个月
派安普利单抗(Penpulimab，AK105)也是一款国产PD-1抑制剂。根据2021年7月公布的数据，使用派安普利单抗+安罗替尼，一线治疗不可切除的肝细胞癌患者，整体缓解率为31.0%，疾病控制率82.8%;患者的中位无进展生存期为8.8个月;目前尚未达到总生存期数据，患者的12个月生存率为69.0%。
此前派安普利单抗在鼻咽癌这一适应症上的数据就显示，这款药物在肝转移疾病的治疗中有非常出色的潜力。
目前，派安普利单抗+安罗替尼一线治疗肝细胞癌患者的临床试验正在招募患者，希望尝试这一方案的患者，可以咨询基因药物汇了解临床试验详情。
7、"双抗"AK104:疾病控制率77.8%
AK104是一款来自中国的PD-1/CTLA-4“双抗”药物，顾名思义，这是一款能够同时抑制PD-1与CTLA-4两个靶点的药物。根据目前已有的同类药物试验结果来说，“双抗”有望能够取得与两款免疫检查点抑制剂联合应用时相同甚至更高的疗效，并且不良事件的发生率更低。
在临床试验当中，AK014治疗肝癌患者的整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率为77.8%。
CAR-T细胞治疗
肝癌属于实体瘤，而实体瘤这个领域是目前CAR-T细胞疗法最着力突破的重点、难点之一。在肝癌的CAR-T治疗当中，以GPC3为靶点的方案，进展最多、最快。
GPC3驱动的肝癌，大约占所有肝癌的70%(在鳞状非小细胞肺癌中也占到了63%)。对于一种治疗性靶标来说，这样高的比例几乎意味着，针对这一靶标的药物或疗法一旦成功上市，必定会彻底颠覆原有的标准治疗格局。
1、新一代CAR-T疗法:疾病控制率最高71.4%
其中一项Ⅰ期临床试验，根据其研究者的介绍，使用的是一类经过改进的第二代CAR-T治疗方案，名为G3-CAR-ori2，由上海原能细胞研发。
与传统的第一代CAR-T方案相比，第二代方案能够产生更多具有记忆能力、增殖能力以及杀伤能力的T细胞，能够为患者提供更长期、更好的疗效。
公开的报告中包含了两个中心提交的数据，共统计了7例GPC3阳性的晚期患者的治疗结果，其中3例患者达到临床缓解，2例患者疾病控制稳定，2例患者疾病进展;整体缓解率为42.9%，疾病控制率71.4%。
在达到了临床缓解的患者中，已经有一例患者持续了4个月。
2、新一代CAR-T疗法:疾病控制率50%
另一项Ⅰ期临床试验使用的是被称为4G-CAR-GPC3 T细胞的制剂，由我国科济生物医药研发。这类制剂同样属于优化的第二代CAR-T治疗方案，具有更加强大的潜力。
截至2021年1月30日，共有6例患者接受了治疗。经过1~2个周期的治疗后，这部分患者中16.7%达到了临床缓解，50%的患者疾病控制稳定。
3、新一代CAR-T疗法:42%的患者生存超过1年
综合两项Ⅰ期临床试验的结果，研究者共评估了13例患者，接受一款同样由科济生物研发的CAR-GPC3 T细胞疗法的治疗结局。
这些患者都属于晚期肝癌患者，在接受治疗前的2年内至少复发过两次，尝试过各类标准治疗方案无效。而治疗的结果显示，这些患者的6个月生存率为50.3%，1年生存率为42.0%，3年生存率仍然有10.5%!
一名患者为50岁的男性，多灶性肝细胞癌病史超过2.2年，GPC3 IHC染色评分3+。
从接受治疗4周开始，这位患者的病灶体积就开始逐渐缩小，至治疗15周时，图中黄色箭头标注的病灶，已经从31.0 × 27.8 mm 逐渐缩小到了 12.2 × 9.5 mm!
CAR-GPC3 T细胞为这位患者带来了长达111天的无进展生存，以及615天的生存期!整个治疗过程中，患者经历的不良反应包括比较轻度的细胞因子释放综合征，以及一些发热。
CAR-T疗法治疗肝癌的案例
另一位患者为52岁的男性，多灶性肝细胞癌的病史更是长达3.7年。该患者曾经接受过5次经导管动脉化疗栓塞手术和11次热消融治疗。检测时，患者的GPC3 IHC染色评分同样为3+。
MRI扫描共锁定了患者的3个病灶(黄色箭头标注的a、b、c病灶)，从治疗4周后，a和c病灶完全消失，b病灶从14.2 × 13.4 mm略微缩小至13.9 × 13.0 mm。
治疗的过程中，患者经历了2级的细胞因子释放综合症，但已经通过对应的治疗从中康复。截至病例发布时，患者仍然保持生存，CAR-GPC3 T细胞疗法已经为这位患者带来了99天的持续缓解，以及超过385天的生存期，这个数据还在增涨!
目前，多款CAR-GPC3-T细胞疗法的临床试验正在推动，已经有许多患者通过我们接触到了这类新的治疗手段。如果患者们想要参与，可以联系基因药物汇了解详情。
想参加临床试验,却因乙肝而被"拦在门外"
但事实上，中国的肝癌患者，情况普遍与外国有一些差别。
我国的肝癌患者，发病最主要的原因是乙肝病毒感染。据统计，在我国，因乙型肝炎病毒感染诱发的患者，在所有原发性肝癌中占比接近九成。这与外国更加普遍的肥胖、酒精性肝损伤以及乙肝病毒感染等病因，在治疗方面有一定的不同。许多肝癌的治疗方案都会将乙肝病毒感染的患者排除，因此我国患者，接受治疗时难度比较大。
我们都知道，细胞疗法当中，CAR-T疗法在疗效方面的优势更大，这种方案能够达到非常高的缓解率、甚至是完全缓解率，但研发过程中的难题是如何发现一个可用的靶点。而另一种细胞疗法，TCR-T疗法，则具有更广泛的适应症，能够用于一些CAR-T疗法难以应对的情况。
TCR-T:同样脱胎于基因工程技术的T细胞疗法
TCR-T疗法，细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。TCR的全称是T细胞抗原受体，是存在于T细胞表面的特征性标志物，能够与CD3结合，主要发挥着识别抗原的作用。
通过细胞基因工程改造，这些TCR-T细胞拥有了比T细胞更加强大的“亲和力”与“战斗力”。它们能够更准确、高效地识别出癌细胞，并能够引发更加强大的抗肿瘤效应。
图片来源：SCG官方网站
同为基因工程改造的T细胞疗法，CAR-T和TCR-T两种疗法之间有非常多的共同点。比如，这两种疗法都致力于大幅提升T细胞对于癌细胞的识别能力和杀伤力，并且都会借助某些“靶标”来达到这一目的。
但两种疗法也存在一定的差别。整体来说，CAR-T疗法的疗效更好，但TCR-T疗法的靶标范围更加广，有望应用于一些CAR-T难以发挥作用的患者。目前为止，TCR-T疗法主要运用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等肿瘤的治疗当中。
2006年，Motgan Richard等专家对17例黑色素瘤患者，使用了针对MART-1的TCR-T制剂回输治疗，2例患者的肿瘤消退;2009年，Johnson等使用改进的TCR-T制剂治疗黑色素瘤患者，这一次肿瘤消退的患者比例提升到了30%。
图片来源：头豹
许多研究已经证实，具备乙肝病毒(HBV)特异性的TCR-T细胞，完全可以应用于与乙肝相关的肝癌的治疗之中。
根据2019年发布的论文，研究者在小鼠身上完成了初步的试验。他们在小鼠身上建立了符合需求的模型(HLA-A2+的人类肝癌模型)，并通过抗体治疗取得了HBV感染得到了控制的患病小鼠模型。
TCR-T细胞的主要治疗效果在于，这类细胞能够直接杀伤被HBV感染的细胞，因此可以在HBV感染的肝癌的治疗中发挥非常好的效果。
通过使用4G S20和6K C18两种特异性的TCR-T细胞治疗，研究者观察到了非常明显的差异：不论是哪一种类型的制剂，都能够非常明显地杀伤小鼠体内的癌细
蓝色曲线及点为4G S20组，红色曲线及点为6K C18组，灰色曲线及点为对照组;可以明显地看出，TCR-T细胞对于癌细胞有非常明显的杀伤效果。
各类指标的观察以及长期随访的结构也同样证实了这一点，TCR-T细胞展现出了良好的抗病毒活性。
目前，以HBV为靶标的TCR-T制剂治疗因HBV感染诱发的肝癌的临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系基因药物汇了解详情，或申请参与。
小汇有话说
我国一直是一个肝癌大国。这种“大”不仅体现于患者数量，也体现于我们国家对于肝癌治疗的重视程度方面。
从治疗的角度来说，我国肝癌外科治疗的水平绝对是位居世界前列的。许多外国医生做不到的高难度、高危险手术，在经验丰富的中国医生手中都能成为现实。
但我国的肝癌内科治疗水平，发展比外科还是差了一些。这不难理解，我国在各类靶向药物、免疫药物等研究方面起步较晚。尽管现在追赶的步伐很迅猛，但想要弥补与发达国家这么多年的差距，还需要一些时间。
现在，随着我国加入ICH，随着我们逐渐在细胞免疫等新兴领域与外国站在同一个起跑线上之后，我国已经展现出了丝毫不逊于任何一个国家的蓬勃潜力。
我们相信，未来一定会有越来越多真正有效的治疗方案走入临床，急患者之所急、需患者之所需。
