高龄肺癌脑转移治疗成功案例,85岁高龄的肺癌脑转移患者经过克唑替尼序贯恩曲替尼治疗病灶完全消失
一位85岁的老太太，本来想在骨科做个腰椎手术。但才刚完成CT，手术就不再是重点了——她的肺部影像上赫然有一个巨大的肿块。
医生果断地将她转至肿瘤科，深挖病史，患者虽然不吸烟，但是有胃癌的家族史，除此以外还有长期的血脂异常和高血压病史。
再完善纤维支气管镜，结果不出意外，肺腺癌，Ⅳ期，脑子里已经出现了多个病灶。
此时唯一的好消息是，患者查出了ROS1重排，非小细胞肺癌的“钻石突变”之一!
序贯使用两线第一代药物,获益
作为一线方案，患者接受了克唑替尼的治疗。疗效很快展现。治疗33天时，患者的原发病灶出现了部分缓解;治疗38天时，在没有接受任何颅脑放疗的情况下，患者的脑转移病灶达到了完全缓解。
但伴随着较好疗效的是严重的不良反应。患者从第8天开始恶心呕吐，至第57天这种不良反应变得难以忍受，患者的用药剂量降低到最初的一半。至第115天，胸部CT检查发现患者因药物治疗出现了间质性肺病。
尽管此时肿瘤病灶的控制仍然良好，处于部分缓解的标准，但患者不得不引入了激素治疗，并且停用克唑替尼。
考虑到患者还没有发生耐药突变，医生做出了决断——继续为患者使用第一代的ROS1抑制剂，从克唑替尼改为恩曲替尼!
用药28天，患者的病灶持续缩小;至用药6个月以后，患者仍在持续接受治疗，期间没有发生任何的不良事件。
一代药序贯一代药,为什么能获益
一线方案是一款第一代ROS1抑制剂，二线方案仍然是一款第一代ROS1抑制剂，这样的选择显然是比较特殊的。那么为什么这位患者能够选择这样一种特殊的“序列”，并且还能从中获益呢?
首先，患者并非因为疾病进展，而是由于严重的不良反应(间质性肺病)而停用克唑替尼方案的。
我们都知道，接受第一代ROS1抑制剂克唑替尼治疗的患者当中，大约有40%以上的患者因为ROS1-G2032R突变而耐药。
ROS1-G2032R突变被称为第一代ROS1抑制剂耐药后的“关守突变”(Gatekeeper，如T790M之于EGFR)，存在这类突变的患者，有很大的概率对于包括克唑替尼以及恩曲替尼在内的各类第一代ROS1抑制剂耐药，绝大多数情况下需要使用下一代的ROS1抑制剂，例如第二代ROS1抑制剂他雷替尼(AB-106，Taletrectinib)或者瑞波替尼(TPX-0005，Repotrectinib)等。
瑞波替尼(TPX-0005、Repotrectinib)
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【相关临床试验及数据】
瑞波替尼治疗未接受过ROS1抑制剂治疗的初治的ROS1阳性患者，整体缓解率79%，其中完全缓解率6%;其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为91%!
治疗接受过1种ROS1抑制剂治疗、但未接受过化疗的患者，整体缓解率36%，其中完全缓解率7%;其中，11例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为36%。
治疗接受过2种ROS1抑制剂治疗、但未接受过化疗的患者，整体缓解率28%，其中完全缓解率6%;其中，4例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为50%。
治疗接受过1种ROS1抑制剂治疗、且接受过1种铂类化疗的患者，整体缓解率42%，完全缓解率4%;其中，3例患者来自中国，这部分患者的整体缓解率为67%。
除此以外研究还分析了瑞波替尼治疗曾经接受过ROS1抑制剂治疗，并且出现了ROS1抑制剂耐药的“关守突变”G2032R突变的患者的疗效，整体缓解率为59%，其中完全缓解率为6%。
他雷替尼(DS-6051b/AB-106、Taletrectinib)
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【相关临床试验及数据】
治疗未经过克唑替尼治疗的患者，整体缓解率高达93%;治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率60%，疾病控制率100%。
这个经验对于国内患者来说也是适用的，包括他雷替尼以及瑞波替尼在内的多款药物已经开启了在国内的临床试验，且部分项目正在对外招募患者。有需求的患者可以联系基因药物汇了解试验详情。
而在这个案例当中的患者，停用克唑替尼时对于第一代ROS1抑制剂其实还是敏感的，因此二线仍可选择序贯第一代ROS1抑制剂恩曲替尼。
其次，患者本身是存在一定的脑转移的，用恩曲替尼治疗更加合适。
克唑替尼本身并不是一种入脑活性非常强的药物，治疗颅内病灶的缓解率只有大约18%。这位患者属于非常幸运的一位，使用克唑替尼治疗的时候颅内病灶达到了完全缓解。
但不可忽视的是，患者仍需要更换之后的方案具有足够强的、治疗脑转移病灶的能力。此前的报道中称，接受克唑替尼治疗的ALK阳性患者，46%~72%首先发生颅内进展，且其中80%的案例，脑是唯一的进展部位。这说明，任何正在接受克唑替尼治疗的患者，都应当警惕脑转移的风险——而恩曲替尼则具备了这样的优势。
同为第一代ROS1抑制剂,克唑替尼和恩曲替尼,哪款药物更好?
从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢?
根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼(PROFILE 1001研究：72%;OxOnc研究：71.7%)，以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或劳拉替尼(62%)的疗效。
当然，不同试验中患者的基线数据存在一定的差异，想要真正对比恩曲替尼与上述三款药物的疗效，还需要更多的交叉试验或“头对头”试验的结果。
当提及恩曲替尼对于脑转移患者的疗效时，研究者使用了“令人印象深刻的”(impressive)这个词。众所周知，最经典的第一代ROS1抑制剂克唑替尼的入脑效果并不算好，对于基线存在脑转移的患者来说，这款药物并不能对颅内病灶产生令人满意的治疗效果。
但作为一款小分子、高入脑活性的药物，恩曲替尼很好地填补了这部分的治疗空白。这款药物能够在脑转移患者中达到79.2%的颅内病灶缓解率，且超过一半(55%)的脑转移患者缓解持续在12个月以上。
研究者指出，在ROS1融合突变阳性的转移性非小细胞肺癌中，约40%的患者确诊或接受治疗时(基线时)已经存在脑转移，入脑活性，以及对颅内病灶的治疗效果，是ROS1抑制剂应当关注的一个重要指标。毫无疑问，恩曲替尼治疗脑转移患者的疗效，能够为这款药物赋予更广阔的应用前景。
最后,小汇想提醒正在用药的患者们,一定要重视不良反应的管理
从数据上来说，克唑替尼和恩曲替尼治疗过程中发生间质性肺病(又称为非感染性肺炎)的概率有一定差别，但是并不大，分别是2.5%和1.6%，恩曲替尼稍微低一些。但这是使用这类靶向治疗药物最严重的、可能危及生命的不良反应之一。根据不良反应的处理，一旦确定患者出现了因药物导致的间质性肺病，就要立刻停止当前正在进行的靶向药物治疗。
间质性肺病的起病非常隐匿，不易察觉，很可能仅仅表现为呼吸困难，随着疾病的进展进行性加重;其后出现咳嗽、咯血、胸痛等肺病表现，最终出现严重的全身性症状，如发热、晨僵、雷诺现象等等，急性加重期会出现呼吸窘迫、发绀等，最严重时导致患者死亡。
仅仅依靠患者本人的感觉，很可能会错过这种不良反应的起病期。因此患者们在治疗的过程中，一定要按照医生要求规范复查，尽可能地在任何不良反应发生的初期，迅速地发现并进行处理。
