细胞免疫疗法治疗肝癌,TCRT细胞疗法治疗中晚期肝癌成为新一代抗癌利器
近年来CAR-T技术发展迅猛，从2011年Carl June实验室第一次证明CAR-T在血液瘤中有效，2013年被Science评为十大科技突破之首，十余年来的发展非常迅猛。在血液瘤中，CAR-T疗法先后在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等都呈现出了非常好的效果。CAR-T疗法的销售数据也是逐年大幅上涨，2021年的销售额已经超过17亿美金，对于一个新型的治疗技术和产品来说，是一个不错的成绩。
CAR-T疗法虽然在血液瘤里有非常好的疗效，但血液瘤仅占恶性肿瘤的10%，而占比高达90%的是实体瘤。当在血液瘤中成功后，大家开始将CAR-T技术应用于实体瘤治疗但是阻力较多。研究学者们纷纷开始尝试探索CAR-T以外的其他细胞疗法，包括NK(或CAR-NK)疗法、TCR-T疗法、TILs细胞疗法等。
今天无癌家园小编要讲的主角则是——TCR-T细胞疗法，即细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。
疾病控制率81%!实体瘤TCR-T疗法成新一代抗癌利器
2022年9月开展的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会中，研究人员公布了创新TCR-T疗法ADP-A2M4CD8治疗实体瘤的1期临床试验结果，再次证实了TCR-T疗法治疗实体瘤的优越性。
专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术 afamitresgene autoleucel(afami-cel，以前称为ADP-A2M4)，在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤、头部肿瘤、宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。
2019年12月，ADP-A2M4被美国药品监督管理局(FDA)授予医学先进疗法称号(RMAT)，用于治疗滑膜肉瘤;这款疗法在2018年也被FDA授予孤儿药称号，用于治疗软组织肉瘤。值得一提的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。
此研究纳入了此前已经接受过多种治疗的晚期卵巢癌、尿路上皮癌、头颈癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、胃癌等实体瘤患者。
研究结果显示，在所有的癌症类型的43名患者中，采用单剂ADP-A2M4CD8治疗的客观缓解率为33%，疾病控制率为81%。
在晚期卵巢癌、尿路上皮癌、头颈癌中，ADP-A2M4CD8的效果更为显著，总体客观缓解率达到44%;
其中卵巢癌客观缓解率为36%(5/14)，疾病控制率为 86%(12/14);
尿路上皮癌客观缓解率为43%(3/7)，疾病控制率为 86%(6/7);
头颈癌客观缓解率为75%(3/4)。
典型病例
这是一名69岁的男患者，被确诊为4期头颈癌，接受了化疗和PD-1治疗后病情仍不断进展，肿瘤转移至肺等多部位。幸运的是，经过检测存在MAGE-A4高表达，当50亿能够精准识别癌细胞的TCR-T大军回输到M先生体内后，仅4周，肿瘤快速消退，达到部分缓解!
如何寻求TCR-T疗法及其他疗法?>>
目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部初步评估病情。
此外，若想咨询其他细胞疗法(CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法)的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。
疾病控制率66%!国内新型实体瘤TCR-T疗法成为攻克肝癌新势力
CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。
目前，全球TCR-T开发处于临床验证阶段，国内也在不断突破创新。
2022年6月23日，在伦敦举行的国际肝病大会 (ILC) 2022 年会上，星汉德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据，此次试验主要是治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者。
其数据显示，在3例 HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。值得一提的是，这些患者曾接受过至少两种癌症治疗。研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%!
此次研究观察到，在SCG101治疗后的28天内，两例受试者的血清HBsAg降低>1.7 log10 IU/mL，从基线的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速显著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治疗后60天进一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。而且SCG101的安全性较好，未观察到治疗相关不良反应。
SCG科学创始人Ulrike Protzer教授表示，这是首个靶向HBsAg细胞治疗获得临床概念验证，是TCR-T细胞治疗在病毒相关实体瘤领域的一个重要里程碑。
SCG101的临床试验结果首次表明了，靶向HBsAg的TCR-T疗法可以为乙肝病毒相关的肝癌患者带来双重获益，还可以考虑将乙型肝炎作为肝癌患者诊断和治疗计划的一个因素。SCG101的首战告捷对于广大肝癌患者来说无疑是一件值得期待的事情，有望解决目前的治疗窘境。
药明巨诺启动T细胞疗法首次人体临床研究,剑指晚期肝癌
2022年7月4日，曾研发出中国第2款CAR-T产品瑞基奥伦赛的药明巨诺宣布，已经启动其研发的创新型细胞免疫治疗药物JWATM204的I期临床研究。JWATM204是一款靶向GPC3的T细胞免疫疗法，针对的是晚期肝细胞癌。此次临床研究也是该治疗方案的首次人体临床研究，这意味着药明巨诺在T细胞疗法治疗实体瘤的领域迈出了重要的一步。
据公开信息显示，JWATM204这款免疫T细胞治疗药物，不仅结合了GPC3单克隆抗体的高亲和力和高特异性优势，还拥有更好的安全性。而且临床前研究结果表明，JWATM204在肝细胞癌治疗方面表现出良好的临床开发潜力。因此，让我们共同期待此款药物在晚期肝细胞癌成人患者中的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。
88%的患者肿瘤缩小,新型实体瘤TCR-T疗法疗效惊艳
2022年5月18日，致力于开发T细胞免疫疗法的Immatics公司宣布其研发的新型TCR-T细胞疗法IMA203联合nivolumab(Opdivo，O药)治疗实体瘤完成首例患者给药。
这款新型TCR-T疗法IMA203是基于该公司特有的ACTengine®平台打造，靶向黑色素瘤中优先表达抗原(PRAME)，PRAME在多种实体瘤中高度且均匀表达。
ACTengine®平台介绍(图源Immatics官网)
其实要说起这款自体TCR细胞疗法IMA203，早在2021年11月13日举行的癌症免疫治疗学会(SITC)年会上，其公司就公布过IMA203在多种实体肿瘤中开展的Ia期临床试验中获得积极的中期数据。
临床数据显示
此次公布的临床数据可谓是格外惊艳!
截止到2021年10月5日，18 例患者接受了剂量水平1(DL1)至剂量水平4(DL4)的IMA203 T细胞治疗。所有患者都进行了强化预处理，既往全身治疗的中位线数为4。
根据RECIST 1.1标准对16例患者进行肿瘤反应分析，在数据截断时至少进行了一次治疗后肿瘤评估。所有16例患者接受DL1至DL3，总剂量低于10亿个总转导细胞。对于其余2例患者，第一次肿瘤反应评估仍在等待中。
此前其它TCR-T细胞疗法的研究显示，输入患者的T细胞数量需要达到10亿个以上才能产生抗癌活性，而DL1至DL3的剂量均低于10亿个T细胞。这意味着在优化的用药剂量下，该疗法可能显示更好的抗癌活性。
试验结果显示，疾病控制率(DCR)高达94%，88%的患者肿瘤缩小。总客观缓解率(ORR)达到50%;所有患者均在输注IMA203 T细胞后6周内出现反应。
所有反应均发生在DL1以上，DL2剂量组的客观缓解率为60%，DL3剂量组为67%。在接受高达5.9亿总转导细胞的DL2和DL3治疗的13例患者中有8例(62%)达到部分缓解(PR)。在数据截止时，随后的评估影像中确认了2例滑膜肉瘤患者和1例葡萄膜黑色素瘤患者达到部分缓解。
在滑膜肉瘤、恶性黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和头颈癌患者中均观察到抗肿瘤活性。具体疗效如下：
此次的IMA203联合O药的临床试验预计将在18例患有不同类型实体瘤的患者中进行，让我们共同期待这款新型组合能够带来更多的惊艳效果吧!
TCR-T疗法在各癌种方面的临床研究进展
01、滑膜肉瘤
在2021年ASCO大会上，美国MD安德森癌症中心公布了一项关于新型过继性T细胞的疗法治疗滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤的II期研究数据，疗效十分亮眼!
在这项研究中，纳入45例晚期转移性滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤患者，均符合HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的条件。截至2021年2月4日，32例患者接受了afami-cel治疗。这些中位年龄为43岁的患者有87.5%患有滑膜肉瘤，且之前接受过3次全身治疗。
(注：其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子，在汉族中大约占50%，MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率。)
在数据截止时，25例患者可评估初步疗效，其中23例滑膜肉瘤患者，2例粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者，其余患者随访不足。
结果显示：在25名可评估患者中，afami-cel总缓解率为40%(10/25)。其中2例完全缓解(CR)、8例部分缓解(PR)、11例疾病稳定(SD)和4例疾病进展(PD)，疾病控制率为84%(21/25)。10例应答者中有9例在数据截止时有持续应答!
这些初步数据表明afami-cel在大量预处理的患者中有效且耐受性良好。在广泛的 MAGE-A4 抗原水平上报告了客观反应，并观察到了深度反应，最初的耐用性数据令人鼓舞。
02、上皮癌
2020年ASCO大会上还公布了E7 TCR-T细胞疗法的I期研究初步结果。该研究纳入了人乳头瘤病毒(HPV)相关的上皮癌患者，入组后收集患者血液中T细胞，由于E7癌蛋白在这类患者高表达，因此通过携带E7 TCR基因的病毒载体对T细胞进行工程化后，再次回输进入患者体内。
E7 TCR-T细胞治疗过程
此实验纳入的均为多线经治的晚期患者，也是首个用于人体的E7 TCR-T疗法，纳入的都是多线经治的晚期患者。结果显示，在既往至少接受过三线治疗方案的12例上皮癌患者中(主要有头颈鳞癌和宫颈癌)，部分缓解(PR)6例，另外4例达到了疾病稳定(SD)。在达到PR的大部分患者中，都有一个或多个肿瘤病灶的持续完全缓解。
对于经多线治疗的患者，客观缓解率(ORR)达到50%，可以说疗效非常显著。此外，在8例既往使用过PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，4例出现肿瘤缓解。
12例患者特征及疗效
【典型病例】
患者为一名49岁的老年女性，外阴癌。之前用过7次全身性化疗治疗。广泛的肺部、腹膜后、骨盆和大腿转移。经细胞产品治疗8个月后，大部分肿瘤缩小。
患者治疗前和治疗3个月后的PET-CT结果
03、肝癌
早在2020年国际肝病大会(ILC)上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。
在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解(CR)的表现，其余参与者的甲胎蛋白(AFP)也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。
参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态!
其他患者(队列1、队列2)最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小!
因此，靶向AFP(甲胎蛋白)的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开!
04、多发性骨髓瘤
在多发性骨髓瘤的 TCR-T 临床研究中，Rapoport 等研究学者将NY-ESO-1 癌睾丸抗原特异性的TCR基因转导入自体T细胞，用于治疗多发性骨髓瘤患者。
结果显示，70%(14/20)患者的病情得到接近完全缓解(nCR)或者完全缓解(CR)，其他有2例患者病情达到 部分缓解(PR)，1例患者病情稳定(stable disease，SD)，1 例患者发生疾病进展(PD)。
05、食管癌
在食管癌的 TCR-T 临床研究中，Kageyama等研究学者将MAGE-A4 作为靶抗原的TCR 基因转导入T细胞，用于治疗10 例食管癌患者。
研究结果显示，其中3例患者存活时间超过 27 个月，7 例患者在治疗2个月内发生疾病进展(PD)，但未观察到任何治疗相关性不良反应。
小编有话说
TCR-T疗法治疗肿瘤是一个令人兴奋且发展迅速的新兴领域。它的使用开创了一种治疗癌症、病毒感染和其他免疫调节疾病的新方法。临床研究已经证明了使用TCR-T治疗癌症和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。尽管有证据表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地发挥其治疗潜力并将不良事件降至最低仍有待研究。
到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCR-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。
如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部申请国际会诊。
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参考文献
https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/231/adaptimmune-reports-positive-data-in-its-surpass-trial
