肝癌细胞免疫治疗,细胞免疫疗法治疗肝癌预防和治疗双管齐下
我国是肝癌高发及死亡大国，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过50%的肝癌患者。不仅具有高死亡率，而且早期肝癌极难发现。9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。
不幸的是，由于肝癌早期的症状十分隐匿，不易被患者察觉，等到症状明显时90%以上的肝细胞癌患者就已处于中期或终末期，尤其是晚期弥漫性肝癌预后极差，中位生存期不足3个月。
目前肝细胞癌的主要治疗方法是手术(肝切除或肝移植)、放疗、经导管动脉化疗栓塞(TACE)和靶向治疗(如索拉非尼)。中晚期肝癌患者一般已经不具有手术移植的价值，而细胞免疫治疗方式能够帮助患者提升机体免疫力，同时对于肿瘤细胞存在极强的杀伤力，对于恶性肿瘤属于一种新的治疗方式。
近年来，免疫疗法作为手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，可谓是风头正盛!尤其是细胞免疫疗法在肝癌方面的临床研究一直都从未停歇，有望打破中国肝癌患者多年来的“枷锁”!
细胞免疫疗法治疗肝癌
1、CAR-T疗法
CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
目前，随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液前后在中国获批上市，西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”。当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3(磷脂酰肌醇蛋白多糖3)。
1.中国人专属的CAR-T临床试验,初战告捷
2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research(临床肿瘤研究)》上，在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3 T细胞疗法。主要目的是评估治疗的安全性。
截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。
其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。
2.疾病控制率达78%,国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚
2021年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。
截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。
在数据截止时，受试者007的部分缓解时间6个月，其肿瘤体积在细胞治疗输注后1个月减少了80%以上。(截至2021年6月，该受试者已超过8个月的疾病控制，随访仍在进行中)。受试者012是1例弥漫型、巨块型晚期肝癌患者，曾接受过12次以上的TACE治疗、放疗及靶向治疗，不幸的是均无效，随后参与本研究。
在输注CAR-T细胞后的第28天，受试者MRI结果显示最大肿瘤直径从最初的133毫米减少至9毫米，缩小超过93%。目前，该受试者正在接受CAR-T细胞输注后第3个月的评估，MRI扫描显示此肿瘤几乎消失。此外，甲胎蛋白(AFP，原发性肝癌的特定肿瘤标志物)水平从基线值 >80,000/ng/ml 下降到第1个月的1148.9ng/ml，并在第3个月下降到746.7ng/ml输注(正常范围<40ng/ml)，证明Ori-CAR-001在晚期肝癌患者中具有显著的初步疗效。
受试者012的MRI结果示意图
典型病例
国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3(GPC3，主要是肝癌)。
其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。
CAR-T细胞注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在第10天时肝脏肿瘤病变(1.2×1.3cm)显著收缩，注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。
患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。
除了肝癌患者外，目前无癌家园还急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌等癌种的患者!
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!
2、TCR-T疗法
CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。
TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法!
1.国内多款TCR-T细胞疗法获批临床,成为治疗肝癌新势力
肝癌TCR-T产品获批临床情况
2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局(HSA)的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌(HCC)。
▲ 图片来源：CDE官网
2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局(NMPA)临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。
▲ 图片来源：CDE官网
2.晚期肝癌迎来新曙光!TCR-T疗法让癌症患者完全缓解
早在2020年国际肝病大会(ILC)上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。
在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解(CR)的表现，其余参与者的甲胎蛋白(AFP)也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。
参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态!
其他患者(队列1、队列2)最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小!
因此，靶向AFP(甲胎蛋白)的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开!
那么到底有没有机会尝试TCR-T疗法呢?
小编这就带来了一个好消息，目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解详细入排标准。
3、NK细胞疗法
而近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。
1.生存期超4年,NK疗法让肝癌患者胸腹水完全消失,肿瘤显著缩小
随着科学界对免疫细胞更深入的探索，NK细胞的抗肿瘤性逐渐被挖掘。就连有“CAR-T之父”之称的Carl June教授也力挺NK细胞疗法。
对于NK细胞疗法在肝癌治疗领域的效果，无癌家园小编今天从一则刊登在《oncotargets and Therapy》国外知名杂志上的NK疗法治疗晚期肝细胞癌患者的病例报告入手，给各位癌友们介绍下NK细胞疗法的疗效及安全性。
这位男性患者在2016年6月被诊断为晚期弥漫性肝细胞癌，T3N1M1[即根据肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分期系统的IV期]。
从2017年3月~2018年7月，他完成了17个疗程的NK细胞治疗，每个疗程每月进行一次，连续两天输注。值得一提的是，患者在NK细胞治疗期间未接受其他治疗。
经过17个月的治疗后，该名患者的治疗效果格外令人惊喜!
扩增后，患者外周血中的NK细胞比例增加近7倍;淋巴细胞亚群的变化表明免疫功能有所改善或降低;患者的肝功能仍保持在参考范围内;除甲胎蛋白(AFP)外的所有肿瘤标志物水平均有所改善;患者生活质量显著提高。
6个疗程后，患者的胸水和腹水明显减少。自治疗结束以来，患者一直保持这种状态。此外，在NK细胞治疗17个疗程后，右肝叶中的多个肿瘤体积减小。
值得一提的是，迄今为止，该名患者的生存时间>48个月，即超过4年!
NK细胞治疗前和治疗期间的CT扫描结果
图A1~A5：CT扫描显示，6个疗程后胸腔积液完全消失;
图B1~B5：CT扫描显示，6个疗程后腹水几乎完全消失;
图C1~C5：CT:扫描显示，肝右叶多个肿瘤的大小在17 个疗程后显著缩小;
2.疾病控制率达71.4%!NK细胞疗法对抗肝癌杀伤力强劲
最近一篇发表在《Journal of Modern oncology(现代肿瘤医学)》杂志上关于自然杀伤细胞治疗肝癌的前瞻性研究中，来自暨南大学附属复大肿瘤医院肿瘤研究所的医学者们对2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对患者病情进行了追踪观察和检测。
治疗结果令人惊喜!经NK细胞免疫治疗后，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率为71.4%;从短期临床疗效上看，接受疗程数多的患者疗效稍好于接受疗程数少的患者;且治疗前后，患者均无不良反应出现，充分说明了NK细胞免疫疗法的安全性、有效性。
想寻求NK细胞疗法或CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。
细胞免疫疗法预防肝癌复发
临床上有一种说法“三年一道坎，五年一道关”，经过了手术、放疗、化疗、靶向、免疫等等一连串艰辛治疗后，不少患者以为自己的病情已经治愈(完全缓解)了。殊不知癌症这场攻坚战要从防治癌症的复发和转移开始。
有80%的患者会在3年内复发，10%会在3~5年复发，若5年都没有复发则达到了临床“治愈”。有些患者以为自身达到完全缓解(CR)，就以为彻底安全了，对于抗癌的意识有所松懈。一旦癌症复发，对于患者的生理心理的打击都很巨大，这意味着抗癌这条路并不好走，布满荆棘，是一场要打的拉锯战。
作为一种新型疗法，细胞免疫疗法针对的不是癌细胞和肿瘤组织，而是人体自身的免疫系统，通过增强、激活癌症患者免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和癌组织。
肿瘤放化疗期间通过免疫疗法调节免疫系统恢复平衡，激活、修复受损的免疫细胞，促进分泌免疫因子，重塑免疫防线，恢复免疫监视功能，能够有效遏制肿瘤细胞的增生，也可有效抵御各种毒副作用。这也是为何有些癌症分期较晚的患者在手术后采用辅助化疗配合细胞免疫治疗，不仅能杀灭潜伏在身体内残余的癌细胞，还能起到防止复发及转移的目的。
研究表明,细胞免疫疗法可预防肝癌患者术后复发
2021年11月的《中国肿瘤生物治疗杂志》刊登了一篇国内学者的临床研究，旨在评价活化自体淋巴细胞过继性免疫治疗是否有助于改善原发性肝细胞癌中的临床疗效。
该研究纳入64例原发性肝癌患者，分为免疫治疗组及对照组。接受免疫治疗的患者取60 ml的外周血分离制备单个核细胞并在培养基中活化、扩增，回输前再进行质控检测。免疫治疗组中的Ⅰ~Ⅲ期患者(14例)于一线治疗后接受自体淋巴细胞输注(3个月内输注6次)，Ⅳ期患者(15例)仅接受自体淋巴细胞输注;对照组患者接受肝癌相关的其他治疗。
在中位随访2.8年后，临床结果显示，免疫治疗组的2年无复发生存率为62.1%，显著高于对照组的22.9%;
中位无进展生存期显著延长，28个月 vs 8个月;
中位总生存期同样明显延长，38个月 vs 34个月;
在Ⅰ~Ⅲ期患者中，免疫治疗组(14例)2年无复发生存率较对照组(18例)显著升高(92.9% vs 33.3%)，中位无进展生存期明显延长(38个月 vs 14.5个月)。
这项研究的结果表明，活化自体免疫细胞治疗为安全可行的肝癌辅助性治疗方法，可提高Ⅰ~Ⅲ期肝癌术后无复发生存率，能延长患者无复发生存时间。
其实诸如此类预防复发的细胞免疫疗法还有很多类型，如个性化新抗原疫苗、树突状细胞疫苗、CTL疗法、复合免疫细胞疗法等。
个性化新抗原疫苗
就在近期，我国的医学研究团队在《Molecular Cancer》杂志上针对其研发的新抗原疫苗能否预防肝癌伴血管浸润患者术后复发，延长患者无进展生存期进行了临床报道。
在此次试验中，研究团队发现，个性化新抗原疫苗是一种安全、可行、高效的抗肝癌术后复发的策略，其进展可以通过ctDNA中相应的新抗原突变敏感监测，从而为肝细胞癌个体化用药提供可靠信息。
经MRI/CT影像学结果分析，10例肝细胞癌患者中有8例发生了术后复发，根治性术后中位无复发生存期(RFS)为8.3个月;Kaplan-Meier生存分析显示， 入组患者接受首次新抗原疫苗接种后的中位RFS为7.4个月。
最后对比接种完全新抗原后产生免疫反应的患者(如N09、N22和N27三位患者)，其无复发生存期为19.3个月，显著延长!而对照组和只接种了启动阶段疫苗或对抗原疫苗没反应的患者，其无复发生存期仅为4.8个月、6.7个月。
树突状细胞疫苗
树突状细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。树突状细胞在体内充分激活T细胞，促进T细胞对肿瘤的清除，树突细胞还能促进T细胞富集，增强对T细胞激活。
DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。此外，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等。想寻求国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。
CTL(细胞毒性T淋巴细胞)疗法
对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢?
近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL(cytotoxic T lymphocytes)技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。
MTCA-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非MHC限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增HC限制性的CD8+特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70%。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。
复合免疫细胞
此项技术同时将γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、杀伤性T细胞、树突状细胞和辅助性T细胞等6种细胞进行活性化，把1000万到2000万个的细胞增殖到20~50亿个,然后将其注入患者体内。将如此重要的免疫细胞同时进行培养，与单独治疗相比大大的提高了治疗的效果。
除部分白血病、恶性淋巴瘤以外，可用于多数癌症的治疗，在难以医治的癌症类型及中晚期癌症中有很好的效果。
此外，复合免疫细胞对于提高免疫力、强身健体也起到很大的帮助。
防治肝癌重在于预防,早癌筛查应提上日程
除了细胞免疫疗法是治疗晚期肝癌的新希望外，对于肝癌的早癌筛查应该提上日程!
肝癌早期，并无明显症状，但是肝病本身就是很明确的早期提示!研究表明，肝癌与乙肝、丙肝、酒精性肝炎等肝炎相关，而肝癌也不是一蹴而就的，肝炎——肝硬化——肝癌三部曲，相信大家早有耳闻。
虽然肝癌早期并不会暴露太多的蛛丝马迹，但患有肝病的人需要警惕出现蜘蛛痣、肝区疼痛、消化功能减退、以及黄疸的症状，一经发现，需及时就医检查。下面附上肝癌早癌筛查的具体项目，如图所示：
小编有话说
最后，无癌家园小编要告诫各位癌友不要错过任何治疗的机会，以延长生存期。
由于肝癌的病因特别复杂，为进一步提升肝癌治疗的效果，需要以“组合拳”，即采用靶向治疗、免疫治疗、质子治疗等。此外，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。
如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部申请国际会诊。
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