2024年6月21日FDA加速批准了KRAS G12C突变靶向药阿达格拉西布(Adagrasib、Krazati、MRTX-849)用于局部晚期或转移性结直肠癌
2024年6月21日，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗失败的、KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌(CRC)的成人患者。此次获批是基于多中心、单臂、开放标签的扩展队列I/II期KRYSTAL-1(NCT03785249) 研究，结果显示，ORR为34%。它是FDA批准的首个针对KRAS G12C结直肠癌的适应症，也是该药获批的第2个适应症(之前已获批KRAS G12C的非小细胞肺癌)。
一、获批依据
1.KRYSTAL-1研究概述
KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多中心、单臂、开放标签的扩展队列I/II期研究，旨在评估Adagrasib联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗、KRAS G12C突变的不可切除或转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。该研究入组了94例符合条件的患者，经过一段时间的随访和治疗后，取得了令人鼓舞的结果。
2.疗效数据
总缓解率(ORR)：34%(95% CI：25%，45%)，这一数据表明，在既往治疗失败的患者中，仍有三分之一的患者对Adagrasib联合西妥昔单抗治疗产生了积极反应。
疾病控制率(DCR)：85.1%(95% CI, 76.3，91.6)，显示大多数患者的病情得到了有效控制。
中位缓解持续时间(DOR)：5.8个月(95% CI：4.2，7.6)，其中31%的应答患者的DOR至少为6个月，表明部分患者的缓解具有持久性。
中位无进展生存期(PFS)：6.9个月(95% CI, 5.7，7.4)，中位总生存期(OS)为15.9个月(95% CI, 11.8，18.8)，这些数据进一步证明了Adagrasib联合治疗的临床价值。
3.安全性评估
阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗的安全性也得到了充分评估。最常见的不良反应(≥20%)包括皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲乏、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛等，大多数不良反应为轻至中度，且通过适当的支持治疗和管理可以得到有效控制。
二、阿达格拉西布的作用机制
1.KRAS基因与肿瘤发生
KRAS基因是人类基因组中重要的信号传导分子之一，它在细胞生长、增殖和分化过程中起着关键的“开关”作用。然而，当KRAS基因发生突变，尤其是G12C这一特定类型的突变时，其编码的蛋白质会持续处于激活状态，导致细胞异常增殖，进而引发肿瘤。KRAS G12C突变在多种实体瘤中均有发现，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)，且这些肿瘤往往对传统化疗和放疗不敏感，治疗难度大。
2.阿达格拉西布的创新之处
阿达格拉西布的设计巧妙之处在于它能够直接与KRAS G12C突变蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键，从而将突变的KRAS蛋白锁定在非活性状态，有效阻断其下游的信号传递路径。这种机制不仅抑制了肿瘤细胞的生长，而且避免了对正常KRAS蛋白功能的干扰，减少了副作用的发生。此外，阿达格拉西布还具有较长的药物半衰期(长达24小时)和广泛的组织渗透能力，包括能够穿透血脑屏障，这为治疗具有挑战性的肿瘤类型提供了可能。
三、阿达格拉西布的应用前景
1.拓宽治疗领域
鉴于KRAS G12C突变在多种实体瘤中的普遍性，阿达格拉西布的应用前景十分广阔。除了已获批的结直肠癌和非小细胞肺癌外，未来还有望在胰腺癌、胆管癌等其他KRAS G12C突变驱动的肿瘤类型中展现其疗效。
2.联合治疗方案
目前，阿达格拉西布多与西妥昔单抗等靶向药物联合使用，以提高治疗效果。未来，随着对肿瘤生物学机制的深入理解，更多创新的联合治疗方案将被探索和应用，以进一步延长患者的生存期和提高生活质量。
3.个性化医疗的典范
阿达格拉西布的成功开发和应用，是精准医疗和个性化医疗理念的生动体现。通过针对特定基因突变的靶向治疗，可以更加精准地打击肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤，提高治疗的针对性和有效性。
四、获批经历
阿达格拉西布的获批经历充分展示了其在癌症治疗领域的重要作用。以下是阿达格拉西布的主要获批经历：
2021年6月7日：美国食品药品监督管理局(FDA)授予阿达格拉西布突破性疗法认定和孤儿药资格。这一决定标志着阿达格拉西布在治疗KRAS G12C突变肿瘤方面具有显著的潜力和重要性。
2022年12月12日：阿达格拉西布获得FDA正式批准，用于治疗至少接受过一次全身性治疗后疾病仍然进展的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。这一批准是基于阿达格拉西布展现出的高客观缓解率和持久的缓解效果。
2024年6月21日：FDA加速批准阿达格拉西布与西妥昔单抗联合使用，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌成人患者。这一批准基于KRYSTAL-1试验的积极结果，标志着阿达格拉西布在癌症治疗领域的应用进一步扩展。
五、结语
阿达格拉西布作为KRAS G12C突变肿瘤治疗的创新药物，其获批和应用不仅为患者带来了新的希望，也推动了肿瘤治疗领域的进步和发展。我们相信，在科研人员和临床医生的共同努力下，阿达格拉西布将继续发挥其独特的优势和作用，为更多肿瘤患者带来生命的曙光。同时，我们也期待未来能有更多像阿达格拉西布这样的创新药物问世，共同推动肿瘤治疗事业的繁荣和发展。
