TIL治疗晚期癌症患者突破10年生存期!国内研发热度空前高涨,瞄准肺癌、肝癌、宫颈癌等
《ASCO邮报》曾报道过一位晚期肝内胆管癌患者，与癌症顽强斗争10多年，在历经手术、化疗，并最终借助TIL细胞疗法帮助，抗癌成功的案例分享!该患者不仅肿瘤缩小，且未见肿瘤活跃的迹象，对她来说，每一天都是一份珍贵的礼物。这次成功的抗癌经历，也让TIL细胞再次走入人们的视野。下面和小编一起看看被誉为实体瘤“圣斗士”的TIL细胞是如何拉动自身免疫，暴击实体瘤的吧!
抗癌斗争,一步步从黄昏走向黎明
▲截图源自“The ASCO Post”
屡战屡败的抗癌拉锯战
这位幸运的患者名为梅琳达(MELINDA)，既往患有胆囊疾病，且存在饮食和生活不规律的情况，经常需要连续24小时轮班。她于2009年秋天，出现腹部不适、右肩疼痛、严重疲劳等症状而就医，并最终确诊为晚期肝内胆管癌。随后接受了手术治疗，但遗憾的是，术后3个月影像扫描显示，肺部出现转移灶。
现在，化疗是她的唯一选择，她无奈开始接受吉西他滨+顺铂治疗。然而，治疗6个月后，出现了严重的化疗副作用，包括耳鸣、手脚周围神经病变等，此时，她不得不停止使用顺铂。随着肿瘤继续生长，已扩散到肝脏，不得不辅以多西他赛治疗。但不幸的是，仍未控制肿瘤继续生长。自诊断以来的两年里，她一直饱受化疗副作用的困扰，生活质量急剧下降，最终决定停止治疗。到2012年4月，因肿瘤已转移至肺部和肝脏，她的状态更差了，不仅出现频繁咳嗽，几乎走不了路，她的生命可能只剩下几个月了。
遇见TIL疗法,奇迹出现
天无绝人之路，梅琳达偶然间看到了美国国家癌症研究所(NCI)Steven A. Rosenberg博士发起的一项“肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL)治疗转移性癌症”的临床试验。尽管她知道这种疗法当时还处于实验阶段，但她已经没有时间等待了，最终报名且成功入组该项研究。
→初次TIL回输：入组后，她首先接受了手术治疗，切除了右肺的几个肿瘤。然后从肿瘤中提取免疫T细胞，并在实验室中进行扩增。最后医生将扩增好的420亿个TIL细胞回输到患者体内，同时配合高剂量白细胞介素-2(IL-2)治疗。
在接受第1次输液后1周内，梅琳达的咳嗽症状就消失了，而且体力也有了明显恢复，可以走几层楼梯而不至于气喘吁吁。治疗1个月后，复查影像学检查，肺部和肝脏中的所有肿瘤都在缩小。在接下来的1年里，肿瘤继续缩小并保持稳定。
→二次TIL回输：但随后肿瘤又有生长的迹象，因而，她于2013年10月，接受了第二次回输治疗，这次输注的是1270亿个肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。治疗后，复查显示，肿瘤体积又缩小了60%，体力也得到了明显改善。幸运的是，她的病情一直保持稳定，直到3年前才接受了检查点抑制剂-帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗，截至数据统计时，梅琳达都未见任何肿瘤活跃的迹象。她甚至能和家人一起去滑雪，生活逐渐步入正轨!
TIL细胞:隐藏在肿瘤组织标本中的抗癌"圣斗士"
肿瘤浸润淋巴细胞疗法(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)是从患者自身的肿瘤活检组织中，利用DNA测序技术，采集肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，之后在体外进行扩增及培养，最后再将制备好的TIL细胞，回输到患者体内的一种治疗方法。回输后的TIL细胞，可精准识别并破坏癌细胞，还可动员自身的免疫细胞“碾压”实体瘤。
TIL细胞取自肿瘤组织，研究显示，肿瘤组织中分离出的免疫细胞，>60%可识别肿瘤;而血液中分离出的免疫细胞，不足0.5%。显然，与提取自血液中的CAR-T、TCR-T细胞相比，TIL细胞杀伤实体瘤的能力更强，是当之无愧的实体瘤圣斗士。
然而，遗憾的是，在临床中，大多患者手术切除的肿瘤组织，除了一小部分做成病理蜡块，用于病理诊断外，其余大部分组织通常会作为医疗垃圾直接丢弃掉，这无疑白白浪费了深藏在患者体内的这些宝贵抗癌资源。除此之外，TIL细胞数量会随肿瘤进展而逐渐降低，术后接受辅助性放化疗也会影响TIL细胞的功能及活性。
因此，建议患者珍惜有且可能仅有一次的宝贵抗癌机会!在术前争得主治医生的同意后，将新鲜的标本组织留存，交由专业机构进行TIL细胞分离培养及冻存，以备不时之需。对于癌症早期患者，可用作术后辅助治疗，帮助消灭残留的癌细胞、预防肿瘤复发;对于癌症晚期患者，可作为末线补救治疗，以尽可能延长生存期、提高生活质量。如果您还想了解TIL细胞制备、冻存或治疗的更多内容，可咨询全球肿瘤医生网医学部，了解具体的流程。
TIL细胞水平与胆管癌生存率呈正相关
远端胆管癌(dCCA)患者由于就诊和诊断较晚，通常预后较差，因此急需改善治疗策略。
近期泰国进行的一项关于“TIL细胞治疗远端胆管癌(dCCA)”的研究，共纳入52例接受根治性手术的远端胆管癌(dCCA)患者(2004年~2016年期间确诊)，使用中位TIL水平将患者分为两组，随访时间至少为5年。结果显示如下：
1、TIL水平与生存率有关
低TIL水平组患者的总生存率(OS)为12个月(HR=0.34，p=0.001)，高TIL水平组患者的OS则长达27个月。显然，低TIL水平的OS，明显短于高TIL水平。
2、TIL水平、生长模式是否伴有导管内(ID)成分也与生存率有关
①当远端胆管癌(dCCA)患者出现低水平TIL，且不伴有导管内(ID)成分时，其预后极差，总生存率(OS)仅为9个月。
②低TIL水平+伴有ID成分的患者，其OS为28个月。
③高TIL水平+不伴有ID成分的患者，其OS为15个月。
④高TIL水平+伴有ID成分的患者，其预后结果良好，OS长达40个月。
图1 通过亚组分析，远端胆管癌患者的TIL水平和生长模式的结果
▲图源“Front Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
TIL细胞暴击晚期非小细胞肺癌,部分缓解达81%
近年研究发现，从原发性非小细胞肺癌(NSCLC)病变中，分离和扩增出的TIL细胞，已显示出良好的抗肿瘤活性，有望改善肺癌患者的临床结局。2024年5月，癌症领域的权威杂志《癌症探索(Cancer Discov)》，就曾发表过“TIL细胞治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的2期临床研究(IOV-COM-202)”。
本次研究共纳入28例既往接受过2项(中位数，范围1-6)全身治疗(包括抗PD-1/PD-L1抗体治疗)的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者，经过16个月的中位随访，结果显示：
1、肿瘤负荷减轻：79.2%的患者在接受TIL细胞治疗后，肿瘤负荷减轻。
2、客观缓解率(ORR)：治疗后客观缓解率达21.4%(n=6/28)，其中1例达到完全代谢缓解，5例达到部分缓解(PR)(详见下图)。
▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
值得一提的是，其中一位男性IV期肺黏液腺癌患者，复查CT显示，在TIL治疗前、TIL治疗6周后，反应持续时间为1.1+~26.2+个月。在TIL治疗后12周，获得81%的部分缓解(PR)(详见下图)。
▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
TILs疗法招募进行时：
好消息是，我国目前有四款TILs疗法的临床试验正在招募患者，主要针对非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、胆管癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、宫颈癌、子宫内膜癌等多种实体瘤。
想参加TILs临床试验的癌友，可将基因检测报告、近期病理报告、治疗经历、出院小结等资料汇总后，提交至全球肿瘤医生网，进行初步评估或了解详细的入排标准。
中国TILs产品百家争鸣
我国紧随美国其后，多家生物公司相继布局TIL产品的研发，并在前期的临床研究中初见成效，目前多款产品已获批正式开展临床研究，这款救命的疗法对中国患者而言，终于不再是遥不可及的梦。下面全球肿瘤医生网小编汇总了其中的几款佼佼者，以供癌友们参考。
1、GC101:君赛生物
GC101是全球首个无需淋巴清除及IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品，由君赛生物研发。2022年4月24日，获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可(受理号：CXSL2200070)。
GC101 TIL已展现出良好的疗效及安全性，入组患者中，有3例达到部分缓解(PR)，2例获得完全缓解(CR)，且CR持续时间分别>6个月、>8个月。
2、GC203:君赛生物
GC203 TIL细胞注射液是由君赛生物研发的另一款TIL细胞产品，它是全球首款基于非病毒载体而研发的TIL新药品种!2024年2月6日，国家药品监督管理局(NMPA)批准受理了该产品的临床新药试验(IND)申请。GC203延续了GC101的优势，即无需清淋治疗及IL-2治疗，患者可在普通病房完成治疗，预计将节省10万余元的配套临床费用。
GC203在治疗妇科肿瘤(如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌)方面，展现出了良好的疗效。GC203治疗后，19例可评估疗效的晚期癌症患者，肿瘤均出现明显缩小，客观缓解率(ORR)达到42.1%，疾病控制率(DCR)更是高达84.2%!
3、GT101:沙砾生物
2022年4月22日，由沙砾生物研发的GT101注射液，获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可(受理号：CXSL2200061)，它是我国首个获批临床的TIL细胞产品!
GT101注射液在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌等多款实体瘤领域，展现出了良好的效果。
4、GT201:沙砾生物
沙砾生物研发的第二款TIL产品-GT201，于2023年7月11日，获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可，这也是我国首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL产品，适用于复发或转移性实体瘤。
5、C-TIL051:西比曼生物
西比曼生物研发的一款新型TIL产品——“C-TIL051”，新药IND申请于2022年10月，获美国FDA批准，用于PD-1抗体难治或复发性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。除了NSCLC外，该产品还适用于泛癌种实体瘤(如黑色素瘤、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌等)。
6、BST02:百吉生物
百吉生物研发的一款重磅TILs产品-BST02，Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请于2023年10月26日，获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗各类肝癌。值得一提的是，BST02是全球首个进入临床阶段的治疗肝癌的TIL细胞产品。
7、ZLT-001:智瓴生物
智瓴生物自主研发的ZLT-001注射液，于2023年1月28日获NMPA的临床试验默示许可(受理号：CXSL2200552)，它是华南地区首个获批临床的TIL产品，适用于晚期复发或转移性宫颈癌。
8、HV-101:天科雅生物
天科雅生物医药和杭州厚无生物医药公司联合研发的一款新型TIL产品，即“HV-101注射液”，于2023年1月29日获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可(受理号为：CXSL2200574)，用于治疗晚期复发或转移性实体瘤。
9、HS-IT101:华赛伯曼
华赛伯曼公司研发的一款自体天然加强TIL产品——“HS-IT101注射液”，新药IND申请于2023年11月29日，获国家药品监督管理局(NMPA)批准(受理号：CXSL2300599)，用于治疗晚期实体瘤。
10、LM103:蓝马医疗
“LM103注射液”是由苏州蓝马医疗技术有限公司研发的一款TIL产品，也是国内首个获临床许可，使用滋养细胞(Feeder)工艺的TIL产品。2023年7月13日，获NMPA临床试验默示许可，用于晚期实体瘤的治疗。
小编寄语
TIL疗法是一款具有“悠久发展历史”的细胞疗法，自1988年初次尝试用于临床，历经三十余载的发展，终于“守得云开见月明”，于2024年2月16日，迎来全球首款获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的TIL疗法——Lifileucel(LN-144)，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，自此开启了实体瘤治疗领域的新纪元。
值得骄傲的是，我国TIL研发领域也不逞多让，紧随美国的脚步，呈现“百花齐放”的态势。我国TILs疗法是在美国肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的基础上经过了一定改良，不仅提升了自我扩增能力，还提升了克服肿瘤微环境的能力。目前已正式获批开展肺癌、黑色素瘤、宫颈癌、胆道肿瘤、头颈部肿瘤等多款实体瘤的临床试验。
对目前治疗方案不满意，想寻求TILs疗法帮助，或想咨询保存手术组织标本，以备不时之需的患者，可联系全球肿瘤医生网医学部，了解详情或初步评估病情。
参考资料
[1]Intarawichian P,et al.Prognostic significance of tumor-infiltrating lymphocytes in predicting outcome of distal cholangiocarcinoma in Thailand. Front Oncol. 2022 Dec 13;12:1004220.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9792867/
[2]Schoenfeld AJ,et al.Lifileucel, an Autologous Tumor-infiltrating Lymphocyte Monotherapy, in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer Resistant to Immune Checkpoint Inhibitors.Cancer Discov.2024 Apr 2.
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-1334/742106/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-infiltrating?searchresult=1
[3]https://ascopost.com/issues/april-25-2020/a-clinical-trial-saved-my-life/
