2024年6月12日中国药监局批准盐酸卡马替尼片(Capmatinib、妥瑞达/Tabrecta、INC280)用于治疗MET14外跳的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
2024年6月12日，国家药品监督管理局(NMPA)正式批准诺华公司研发的卡马替尼片(商品名：妥瑞达®)上市，用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子(MET)外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。
获批依据
卡马替尼的此次获批主要基于两项重要的临床研究数据：全球多中心临床研究GeoMETry mono-1及针对中国人群的注册临床研究GeoMETry-C，这两项研究详细展示了卡马替尼在MET突变NSCLC患者中的疗效和安全性。
1. GeoMETry mono-1研究
GeoMETry mono-1是一项前瞻性、国际、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在探索卡马替尼在携带MET第14外显子跳跃突变或扩增的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。研究共纳入364例患者，分为多个队列，分别评估卡马替尼在不同患者群体中的表现。
1.1 研究设计与纳入标准
该研究设计严谨，纳入标准明确。患者需满足以下条件：
- IIIB或IV期NSCLC;
- 年龄≥18岁;
- EGFR或ALK无突变，且至少具有一个可测量病灶;
- 既往2周糖皮质激素剂量无增加的脑转移患者或脑转移病灶稳定的患者。
1.2 疗效评估
研究的主要终点是由独立评审委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准进行盲法下总体缓解率(ORR)评估;次要终点包括客观缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和安全性。
1.3 研究结果
●METex14跳跃突变患者：
- 初治患者(n=28)中，ORR为68%(95%CI: 48-84)，中位DOR为12.6个月(95%CI:5.6-不可评估)，中位PFS为12.4个月;
- 经治患者(n=69)中，ORR为41%(95%CI: 29-53)，中位DOR为9.7个月(95%CI: 5.6-13.0)，中位PFS为5.4个月;
- 队列6中，31例携带MET第14号外显子跳跃突变且至少接受一种治疗的患者，ORR为48%。
●MET扩增患者：
- 基因拷贝数<10的患者，ORR为7%-12%，中位PFS为2.7-3.6个月;
- 基因拷贝数≥10的患者，ORR为29%-40%，中位PFS为4.1-4.2个月。
1.4 安全性
卡马替尼的安全性整体可控，最常见的任意级别不良反应(AEs)包括外周水肿、恶心和呕吐，67%的患者出现严重程度为3~4级的毒性，13%患者发生严重治疗相关不良反应，11%的患者因药物毒性停药。
2. GeoMETry-C研究
GeoMETry-C研究是一项针对中国人群的多中心、单臂II期注册临床研究，旨在评价卡马替尼在中国患者人群中治疗METex14跳突晚期NSCLC患者中的有效性，研究结果显示，卡马替尼在中国患者中的疗效与全球数据保持一致。
2.1 研究设计与纳入标准
该研究同样设计严谨，纳入标准明确。患者需满足以下条件：
- 携带MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC;
- 年龄≥18岁;
- 既往未接受过系统治疗。
2.2 疗效评估
研究的主要终点是由盲态独立评审委员会(BIRC)评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括研究者评估的ORR、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和安全性。
2.3 研究结果
●整体疗效：
- BIRC评估的ORR为61.5%，研究者评估的ORR为69.2%;
- 中位PFS和OS数据尚未公布，但初步结果显示与全球研究数据一致。
●脑转移患者：
- 颅内病灶的完全缓解率(iCR)达到了50%，显示出卡马替尼在脑转移患者中的显著疗效。
2.4 安全性
卡马替尼在中国患者的安全性与全球人群相似，最常见的不良反应包括外周水肿和谷丙转氨酶升高，通常为1-2级，整体可控。没有出现致死性不良反应，也没有因不良反应导致的药物中断，治疗相关的严重不良反应发生率为13.3%。
卡马替尼简介
1. 药物机制
卡马替尼是一种高选择性的MET受体酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制MET及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化，从而抑制c-MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并诱导细胞凋亡，其半数抑制浓度(IC50)值仅为0.13nM，显示出对MET的强大抑制活性。
2. 疗效与安全性
卡马替尼在临床试验中展现出了显著的抗肿瘤活性，尤其是在未经治疗的患者中，初治患者的ORR高达68%，中位PFS为12.4个月，中位OS达到25.5个月;在脑转移患者中，颅内病灶的完全缓解率(iCR)达到了50%;安全性方面，卡马替尼最常见的不良反应包括外周水肿、恶心和呕吐，整体可控。
3. 适应症与使用方法
卡马替尼适用于未经系统治疗的携带MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，患者每天服用两次卡马替尼(400mg)，空腹或与食物同服均可。
4. 药物优势
卡马替尼具有以下显著优势：
- 高效抑制MET突变：对METex14跳跃突变具有高度选择性，显示出强大的抑制活性;
- 优秀的血脑屏障穿透能力：对脑转移患者显示出一定的抑制效果，颅内病灶的完全缓解率(iCR)达到了50%;
- 良好的耐受性：不良反应整体可控，最常见的不良反应包括外周水肿、恶心和呕吐。
历次获批经历
1. 国际获批历程
卡马替尼最初由Incyte公司发现，诺华于2009年获得了其研发和市场推广的许可;2020年5月，卡马替尼获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准上市，用于治疗METex14跳跃突变转移性NSCLC患者;随后，基于验证队列的一致数据，卡马替尼于2022年8月获得FDA完全批准。
2. 中国获批历程
在中国，卡马替尼的批准是基于全球多中心临床研究GeoMETry mono-1以及针对中国人群的GeoMETry-C研究的数据，经过严格的审查和评估，NMPA于2024年6月12日正式批准卡马替尼在中国上市，用于未经系统治疗的携带METex14突变的NSCLC成人患者。
未来展望
卡马替尼在中国的获批，为晚期METex14跳突NSCLC患者提供了新的治疗希望，面对老龄化背景下METex14跳突NSCLC治疗的挑战，卡马替尼在中国的上市有望为改善患者生存质量和预后提供新的解决方案。
1. 更广泛的应用
随着卡马替尼在中国的上市，我们期待其在更广泛的患者群体中得到应用，并进一步验证其疗效和安全性，特别是在脑转移患者中，卡马替尼展现出了显著的疗效，未来有望在这一领域发挥更大的作用。
2. 联合治疗探索
目前，卡马替尼联合纳扎替尼对EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的1b/2期临床试验结果显示，这一组合疗法展现出了显著的抗肿瘤效果和可接受的安全性，未来，我们期待更多关于卡马替尼与其他治疗手段联合应用的研究，以期为患者带来更深层次的个体化治疗策略。
3. 持续监测与改进
尽管卡马替尼在临床试验和真实世界研究中展现出了良好的疗效和安全性，但持续监测和改进仍然是必要的。通过持续的临床研究和真实世界数据收集，我们可以更好地了解卡马替尼在不同患者群体中的表现，并不断优化治疗方案。
结语
卡马替尼在中国的获批，标志着我国在MET突变NSCLC治疗领域迈出了重要一步，作为一种高选择性的MET抑制剂，卡马替尼不仅为患者带来了新的治疗选择，还为未来的研究方向奠定了基础，我们期待卡马替尼在更广泛的患者群体中得到应用，并进一步验证其疗效和安全性，同时，我们也希望有更多的研究探索卡马替尼与其他治疗手段的联合应用，以期为患者带来更深层次的个体化治疗策略。
