癌症疫苗,024全球十款抗癌疫苗问世,年生存率大幅提升,网打尽肺癌、前列腺癌、脑瘤等
癌症疫苗经历了数40多年的发展，逐渐从早期基础研究阶段，转向了临床研究阶段。然而，肿瘤的局部和全身免疫抑制和逃避机制，一直阻碍着癌症疫苗的临床开发。据不完全统计，截至2024年，全球共有10款癌症疫苗获批临床，矛头直指肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌等多款癌种。下面全球肿瘤医生网小编简单介绍一下，以供癌友们参考。
癌症疫苗小科普
癌症疫苗的概念及其发展史
癌症疫苗是通过激活/训练患者的免疫系统，来识别和攻击癌细胞的新型治疗方法，其最终目的是预防肿瘤生长、复发及转移。
最早利用免疫系统对抗癌症是由美国知名外科医生威廉·科利(William Coley)于1891年进行的，他将活细菌和热灭活细菌注射到骨和软组织肉瘤中，并观察到一些患者的肿瘤缩小。80多年后，结核病疫苗卡介苗(BCG)的膀胱内给药，通过局部免疫激活，削弱肿瘤细胞的存活和增殖，证明了对非肌层浸润性膀胱癌的疗效，BCG疗法是首个现代批准的癌症免疫疗法，而且至今仍是膀胱癌的标准疗法。
癌症疫苗的分类
临床常见的癌症治疗疫苗，主要包括以下几类：
1、树突状细胞(DC)疫苗：树突状细胞(DC)是一类多功能抗原提呈细胞，存在于皮肤真皮层、淋巴结等处，在启动机体免疫应答、维持免疫耐受方面发挥着重要作用。而树突状细胞(DC)疫苗是一种具有广阔应用前景的新兴免疫治疗方法，可直接选择肿瘤总mRNA，进行DC负载，以提高抗癌治疗效果。
2、肽类癌症疫苗：此类疫苗由特定的肿瘤抗原表位化学或生物合成成分组成，可引发针对特定肿瘤抗原位点的强烈免疫反应，与DC疫苗相比，肽类癌症疫苗的设计、制造和给药更简单，成本也更低，主要用于肝癌、宫颈癌的治疗。为向抗原提呈细胞(APC)提供相关抗原，在肽类癌症疫苗接种方案中，编码肿瘤抗原的肽通常被注射到皮下空间或真皮中。
3、mRNA癌症疫苗：mRNA疫苗是一种尖端的癌症疫苗方法，只需进入细胞质，即可进行抗原翻译和表达。
4、DNA癌症疫苗：基于DNA的癌症疫苗传递含有编码肿瘤抗原的遗传物质的质粒，依靠内源性细胞吸收构建体并表达编码的抗原。DNA癌症疫苗对佐剂的依赖程度，略低于基于肽类癌症疫苗;而且不同于mRNA疫苗，DNA疫苗必须进入细胞核，才能启动转录。
5、病毒载体类疫苗：病毒载体类疫苗同样旨在将遗传物质，递送到内源细胞中以实现抗原表达，可引发T细胞和B细胞的强烈免疫反应。比如工程化的溶瘤病毒可作为载体，呈递大量的肿瘤抗原，从而产生长期记忆，但生产起来也较复杂。
如何寻求癌症疫苗帮助
目前，癌症疫苗中临床疗效及预防复发效果较突出的是树突状细胞疫苗、个性化新抗原疫苗、古巴肺癌疫苗等，其中，树突状疫苗在日本、德国等，用于临床辅助治疗多种癌症，包括皮肤癌、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌等，是癌症患者的新希望!
想寻求国内外癌症疫苗或其他治疗新技术帮助的患者，可先将治疗经历、病理报告、出院小结等资料，提交到医学部详细评估病情。
全球已获批上市的十款癌症疫苗
CIMAVAX-EGF:国获批上市,癌5年生存率从0飙升至23%
肺癌是全球发病率及死亡率都较高的一类癌种，其中非小细胞肺癌(NSCLC)最为常见，约占所有肺癌病例的85%。近年来，随着越来越多靶向药、免疫治疗方法(如癌症疫苗、过继性免疫细胞疗法)等的出现，肺癌患者的中位总生存期得以提高。其中就不得不提到一款大名鼎鼎的古巴肺癌疫苗——CIMAVAX-EGF。
古巴肺癌疫苗(CIMAvax-EGF)是由古巴自主研发的一款针对表皮生长因子(EGF)-细菌融合蛋白的治疗性癌症疫苗，由人重组EGF(表皮生长因子)、源自脑膜炎奈瑟菌的P64K蛋白化学结合而成(详见下图)。
▲图源“Front Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2014年获古巴国家药品和医疗器械控制中心(CECMED)批准，用于晚期肺癌，特别是非小细胞肺癌的治疗，以延缓肿瘤生长、提高患者生活质量。CIMAVAX-EGF是全球首个针对晚期肺癌的治疗性疫苗，同时也是首个获得专利和注册的针对非小细胞肺癌的治疗性疫苗。目前该疫苗已在古巴、秘鲁、哥伦比亚、波斯尼亚、黑塞哥维那、白俄罗斯(2024年7月12日获批)等国获批使用。
EGF(表皮生长因子)是癌细胞生长所需的“养料”，晚期非小细胞肺癌患者预后不良可能与血清中EGF浓度过高有关。而CIMAVAX-EGF疫苗诱导的抗EGF抗体，可抑制EGF-EGFR(表皮生长因子-表皮生长因子受体)结合，并消除EGFR活化。正常细胞尚可通过其他途径获取营养;而依赖EGF滋养的癌细胞，则会因EGF戒断被“活活饿死”，最终达到治疗癌症的目的。
▲图源“Front Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
《Front oncol(肿瘤防治杂志)》报道的3期临床研究显示，CIMAvax-EGF增加了一线化疗后晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的中位总生存期(OS)。完成疫苗接种组患者的中位OS为12.43个月，而对照组为9.43个月;且疫苗接种组患者的长期生存率高于对照组，2年生存率为37%(疫苗接种组)vs 20%(对照组);5年生存率为23%(疫苗接种组)vs 0%(对照组)。
经典案例分析
ESMO大会上曾报道过一个应用该CIMAVAX-EGF疫苗治疗晚期非小细胞肺癌的惊艳案例。本例IV期非小细胞肺癌患者经CIMAVAX-EGF疫苗治疗后，在临床和放射学上达到疾病稳定(SD)状态，并维持高抗EGF抗体反应，在第一次接种疫苗12个月后，出现肿瘤消退(详见下图)。
▼本例患者在治疗前后胸部X光片对比
▲图源“Ann Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：
①左图：接种疫苗前胸部X光片;
②右图：接种疫苗12个月后X光片。
Sipuleucel-T:FDA批准,列腺癌死亡风险降低近30%
Sipuleucel-T(Provenge®，Dendreon)是一款树突状细胞(DC)疫苗，通过靶向前列腺酸性磷酸酶(PAP)，来刺激对前列腺癌细胞的免疫反应。2010年4月，获美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，它是美国FDA批准的首个治疗性癌症疫苗，同时也是首款获批治疗癌症的自体细胞疗法!
3期临床试验(IMPACT)显示，本次入组的512例男性转移性雄激素非依赖性前列腺癌患者，经Sipuleucel-T癌症疫苗治疗后，中位总生存期(OS)为25.8个月(疫苗接种组)vs 21.7个月(对照组)。显然，与对照组相比，Sipuleucel-T使患者的生存期延长了4.1个月，死亡风险降低了22.5%!
DCvax-L:质母细胞瘤生存率提高近1倍
DCvax-L(DCvax-Brain)是由装载自体肿瘤裂解物的自体树突状细胞组成的一款针对胶质母细胞瘤(GBM)的树突状细胞疫苗，已进行近二十年的临床研究。并于2014年在德国获得医院批准，允许其使用5年并可报销。一项长期3期临床试验结果显示，该疫苗治疗后，患者的生存期延长了3~5个月。
这项3期临床研究(NCT00045968)共入组331例胶质母细胞瘤(GBM)患者，中位年龄为56岁(19~73岁)，将其随机分为两组，即DCVax-L组(232例)、安慰剂(ECP)组(99例)，结果显示：
1、对于新诊断的胶质母细胞瘤(nGBM)患者
①中位总生存期(mOS)：mOS为19.3个月(DCVax-L组)vs 16.5个月(安慰剂组)，详见下图。
▲图源“JAMA Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
②总生存率：48个月的生存率为15.7%(DCVax-L组) vs 9.9%(安慰剂组);60个月的生存率为13.0%(DCVax-L组) vs 5.7%(安慰剂组)。
2、对于复发性胶质母细胞瘤(rGBM)患者
①中位总生存期(mOS)：复发后mOS为13.2个月(DCVax-L组) vs 7.8个月(安慰剂组)。
②总生存率：复发后24个月的生存率为20.7%(DCVax-L组) vs 9.6%(安慰剂组)，显然24个月生存率提高近1倍;30个月的生存率为11.1%(DCVax-L组) vs 5.1%(安慰剂组)。
Creavax-RCC
Creavax-RCC是一款树突状细胞(DC)疫苗，2007 年被韩国暂时批准用于肾细胞癌(RCC)的治疗。
Ⅱ期临床研究共入组179例肾细胞癌(RCC)患者。结果显示：在62例接受手术切除的患者亚组中，Creavax-RCC疫苗辅助免疫疗法可延长患者的无复发生存期(RFS)(HR，0.54;95% CI，0.25–1.15;p = 0.10)(详见下图)，降低患者的肿瘤复发风险。
▲图源“onco immunology”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
APCEDEN
APCEDEN是一款自体树突状(DC)细胞疫苗，2017年被印度食品药品监督管理局批准，用于难治性恶性实体瘤的治疗，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、前列腺癌、卵巢癌。
此次批准基于2014年的一项单组开放标签研究和2017年的一项回顾性分析，分析显示，与对照组相比，APCEDEN疫苗组患者的生存期显著延长199天，生存期分别为356天(APCEDEN疫苗组) vs 157天(对照组)。对于根据免疫相关反应标准在首次评估时表现出客观反应的患者，APCEDEN疗法的无事件生存期(EFS)为439天。但这些数据尚不足以支持进一步的监管批准。
Hybricell
Hybricell是一款树突状细胞-肿瘤细胞融合疫苗，于2005年在巴西获得批准，用于肾癌、黑色素瘤的治疗，但尚未进行过3期临床试验。
M-vax
M-vax是一款针对黑色素瘤的改良肿瘤细胞疫苗，此前获得瑞士批准，但由于该疫苗在3期临床试验中未显示预期的疗效，现已停售。
Oncophage
Oncophage是一种由患者自身的肿瘤产生的自体热休克蛋白(HSP)肽疫苗，于2008年在俄罗斯获批，用于肾细胞癌的治疗。但由于后来在美国进行的3期临床研究未达到预期的效果，遂在2009年撤回了其欧洲药品管理局(EMA)申请。
Adstiladrin®
Adstiladrin®(Nadofaragene firadenovec，nadofaragene firadenovec-vncg)是一种编码人IFN-α的非复制型腺病毒载体疫苗，于2022年12月16日获美国FDA批准，用于治疗高风险的卡介苗(BCG)无反应的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，Adstiladrin®是首个获批的膀胱癌基因疗法!
T-VEC
T-VEC(Talimogene laherparepvec，Imlygic®)是一种基于溶瘤病毒的疫苗，其作用是感染和杀死肿瘤细胞(如分裂的黑色素瘤细胞)，并刺激全身对癌细胞的免疫反应。2015年10月27日，获美国FDA批准，用于治疗某些无法通过手术完全切除的转移性黑色素瘤，T-VEC是首个获批的溶瘤病毒免疫疗法。
小编寄语
癌症疫苗产生的临床反应在很大程度上取决于适应症、抗原选择、患者特定因素、疫苗类型和联合疗法等，因而许多癌症疫苗试验通常需要数年时间才能从每个临床阶段进入下一个临床阶段。不过值得欣慰的，近年来有越来越多的癌症疫苗一次一次地突破技术壁垒，扩大应用范围，不断从基础研究走向临床。全球肿瘤医生网小编也希望随着癌症疫苗的不断优化，未来能创造出更多的抗癌奇迹!
不过需要提醒病友们，作为一种高度突变的全身性疾病，癌症的初始治疗非常重要，对每一位癌症患者而言，都是一次珍贵的治疗机会，建议患者开始治疗前，尽可能地咨询权威医院的专业肿瘤专家，把握宝贵的治疗机会，坚持科学规范的治疗，目前临床一般提倡综合性治疗方式，如在手术+放化疗等传统方法的基础上，配合靶向治疗、免疫治疗(CAR-T、TCR-T、TIL疗法)等，需要根据患者病情、个体情况、经济条件等，“量身定制”适合自己的治疗方案，对未来整个病情和预后都具有积极的影响!如果您对目前的治疗方案存疑，或想寻求癌症疫苗等国内外新兴抗癌疗法的帮助，可咨询医学部，详细评估病情或申请国际会诊。
参考资料
[1]Saavedra D,et al.CIMAvax-EGF: A New Therapeutic Vaccine for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Front Immunol. 2017 Mar 13;8:269.
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2017.00269/full
[2]Janes M E,et al.Cancer vaccines in the clinic[J]. Bioengineering & Translational Medicine, 2024, 9(1): e10588.
https://aiche.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/btm2.10588
[3]Gonzalez G,et al.Alfonso L, Osorio M, Neninger E, Garcia B, Mulet A, Perez R, Lage R. Epidermal growth factor-based cancer vaccine for non-small-cell lung cancer therapy. Ann Oncol. 2003 Mar;14(3):461-6.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)47831-9/fulltext
[4]Lee JH,et al.Adjuvant immunotherapy with autologous dendritic cells for hepatocellular carcinoma, randomized phase II study. Oncoimmunology. 2017 May 16;6(7):e1328335.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5543846/
[5]Kumar C,et al.A retrospective analysis comparing APCEDEN® dendritic cell immunotherapy with best supportive care in refractory cancer. Immunotherapy. 2017 Sep;9(11):889-897.
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2217/imt-2017-0064
[6]Liau LM,et al.Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial. JAMA Oncol. 2023 Jan 1;9(1):112-121.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9673026/
