2024年11月8日FDA批准第7款CAR-T疗法Aucatzyl(Obecabtagene Autoleucel)用于复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病
2024年11月8日，伦敦生物制药公司Autolus Therapeutics plc研发的靶向CD19的CAR-T细胞疗法Aucatzyl(Obecabtagene Autoleucel)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(r/rB-ALL)成人患者。这一批准为r/rB-ALL患者带来了新的治疗选择，也标志着CAR-T疗法领域的又一重要进展。
Aucatzyl的研究结果
一、CAR-T疗法概述
CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种新型的免疫治疗方法，其原理是通过基因工程技术，将患者自身的T细胞进行改造，使其表达能够识别肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体(CAR)，这些改造后的CAR-T细胞被回输到患者体内后，能够特异性地识别并结合肿瘤细胞，进而激活T细胞的免疫活性，对肿瘤细胞进行杀伤。
自2017年首款CAR-T疗法获批上市以来，该领域发展迅速，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出了令人瞩目的疗效，尤其是在白血病、淋巴瘤等疾病的治疗方面取得了显著的成果。它为那些传统治疗手段无效或复发的患者提供了新的希望，显著改善了部分患者的预后;然而，CAR-T疗法也面临着一些挑战，如细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等严重不良反应，以及疗效持久性等问题。
二、Aucatzyl的研发背景与临床研究结果
1.研发背景
Aucatzyl的研发旨在克服传统CD19CAR-T细胞疗法在安全性和疗效方面的局限性，在传统CAR-T疗法中，严重CRS和ICANS是需要解决的重要问题，这些不良反应不仅影响患者的治疗体验，还可能危及生命;此外，如何提高CAR-T疗法的疗效持久性，使更多患者能够长期受益，也是研究的重点方向。
2.FELIX的Ib/II期临床研究结果
研究设计与患者特征
FELIX的Ib/II期(NCT04404660)研究纳入了一定数量的复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者，截至2022年9月9日，对首批50名接受Obe-cel(Aucatzyl)治疗的CohortA患者进行了中期分析，患者的中位年龄为50岁，其中22%患有Ph+B-ALL(费城染色体阳性的B细胞急性淋巴细胞白血病)，中位治疗线数为2，42%的患者之前接受过移植，在筛查时，患者的中位骨髓原始细胞比例为55%，26%的患者有髓外疾病。
疗效评估
CAR-T细胞扩增情况：CAR-T细胞扩增的几何平均峰值为126147.6copies/ugDNA，表明Aucatzyl在患者体内能够有效地扩增CAR-T细胞，从而发挥抗肿瘤作用。
缓解率：根据中心评估，CR/CRi(完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复)的比例为70%，这一高缓解率显示出Aucatzyl在治疗r/rB-ALL患者方面具有显著的疗效，能够使大部分患者达到缓解状态。
安全性评估
CRS发生率：63%的患者出现了任何级别的CRS，其中3%为≥3级，中位发生时间为输注后9天，持续时间为5天;与其他CAR-T疗法相比，Aucatzyl的严重CRS发生率相对较低，这得益于其独特的设计，能够避免T细胞过度激活，从而减少CRS的发生风险。
ICANS发生率：23%的患者出现了任何级别的ICANS，其中8%为≥3级，中位发生时间为输注后15天，持续时间为8天;同样，Aucatzyl在降低严重ICANS发生率方面也表现出一定优势。
其他不良事件：其他常见的≥3级不良事件包括发热性中性粒细胞减少症(25%)和贫血(20%);研究人员对这些不良事件进行了密切监测和管理，以确保患者的安全。
3.长期随访结果
在长期随访中，75.9%(22/29)持续缓解的患者在最后一次实验室评估时具有持续的CAR-T持久性，观察到的最长持久性为36.5个月。这表明Aucatzyl不仅在短期内能够取得较好的疗效，而且在长期内也具有一定的持久性，为患者提供了更长期的疾病控制可能性。
三、Aucatzyl的独特之处
1.快速的靶标结合解离设计
Aucatzyl是FDA批准的首个无需REMS计划(风险评估缓解策略)的CAR-T疗法，其独特的快速靶标结合解离设计使其与现有疗法区分开来，通过这种设计，CAR与CD19结合后具有较快的解离速度，避免了T细胞过度激活，不易发生T细胞耗竭，从而提高了CAR-T疗法的持久性，理论上，这种设计能够在不牺牲疗效的情况下，显著降低治疗中细胞因子释放综合征等严重不良反应的风险，使更多患者能够安全、有效地接受治疗。
2.输注方式
区别于其他6款上市的CAR-T产品单次回输，Aucatzyl采用清淋化疗后分次剂量输注的方式给药。其总推荐剂量为4.1E8个CAR-T细胞，以3至5个冻存袋提供，冻存袋有三种颜色编码(蓝色袋1E7、橙色袋1E8、红色袋3E8)用于分剂量给药。具体的剂量回输顺序根据肿瘤负荷高低，即清淋前检测的骨髓中原始细胞的比例来决定，原幼占比>20%时，D1输蓝色袋1E7，D10输橙色袋1E8和红色袋3E8;原幼占比≤20%时，D1输橙色袋1E8，D10输蓝色袋1E7和红色袋3E8。这种分次剂量输注的方式可能有助于更好地控制CAR-T细胞在体内的扩增和活性，减少不良反应的发生，同时提高治疗效果。
3.预处理方案
Aucatzyl的清淋预处理方案也与其他CAR-T疗法有所不同，大部分CAR-T疗法预处理3天，而Aucatzyl少用一天环磷酰胺，但多用一天氟达拉滨，总剂量相对较高，环磷酰胺和氟达拉滨的预处理方案与更高的CAR-T细胞扩增和更长的持续时间有关，氟达拉滨有助于清除淋巴细胞，并提高IL-15的水平，从而减弱机体对CAR-T细胞的排异反应，这可能是Aucatzyl增加氟达拉滨总剂量的原因之一，这种预处理方案的调整可能进一步优化了Aucatzyl的治疗效果。
四、总结
FDA批准的第7款CAR-T疗法Aucatzyl为复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者带来了新的希望，其独特的设计和显著的临床研究结果显示出在疗效和安全性方面的优势;然而，如同其他创新疗法一样，Aucatzyl在临床应用中也面临着一些挑战，随着医学研究的不断深入和技术的进步，我们期待Aucatzyl能够在未来的癌症治疗中发挥更大的作用，为更多患者带来更好的治疗效果和生存质量;同时，也希望通过各方的努力，能够解决其面临的价格昂贵、长期疗效监测等问题，使更多患者受益于这一创新疗法。
