北京地坛医院启动KRAS特异性自体TCR-T细胞临床研究,更多的TCR-T细胞疗法横扫肝癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等
近日，国家卫生健康委员会批准了首都医科大学附属北京地坛医院(以下简称“北京地坛医院”)体细胞临床研究机构与临床研究项目的备案。随后，“KRAS特异性自体TCR-T细胞注射液临床研究”项目启动会顺利召开。这一系列进展，标志着我国在细胞治疗临床研究领域实现了历史性突破。
在基因编辑技术飞速发展的当下，细胞产品在肿瘤治疗领域展现出了巨大的潜力。其中，TCR-T细胞疗法极具前景。该疗法运用基因工程技术，对患者自身的T细胞进行改造，使其能够特异性地识别并攻击肿瘤细胞，为肝癌、肉瘤、黑色素瘤等诸多实体瘤患者带来了新的曙光!
▲截图源自“地坛医院官网”
实体瘤"劲敌"震撼登场,TCR-T疗法开启癌症治疗新篇章
TCR-T细胞疗法的三大突出优势
“T细胞受体(TCR)修饰的T细胞疗法”即“TCR-T细胞疗法”，与传统抗癌疗法相比，具有以下几个显著的优势：
1、TCR-T细胞疗法可提供持久的免疫反应，修饰后的 T 细胞能够在体内存活并发挥作用很长时间。
2、TCR-T细胞疗法具有高度特异性，因为它旨在针对患者特异性肿瘤抗原，从而最大限度地减少对正常组织的附带损害。
3、TCR-T细胞疗法有可能克服某些对常规治疗无反应的肿瘤的耐药性，并在治疗血液系统恶性肿瘤和某些实体肿瘤方面均表现出显著的疗效。
TCR-T细胞疗法临床研究遍布全球
近年来，TCR-T细胞疗法在癌症治疗领域的应用得到了广泛关注并取得了重大进展，其中临床试验数量从2006年到2024年逐年增加，在2019年至2024年期间达到顶峰。截至2024年8月1日，全球共注册了417项介入性临床试验。北美洲进行了84项试验(48.3%)，亚洲进行了62项试验(35.6%)，欧洲进行了8项试验(4.6%)(详见下图)。
2024年8月2日，更是迎来了全球首款针对于实体肿瘤的TCR-T疗法——afami-cel(TECELRA®)获批上市的好消息，主要用于成人不可切除或转移性滑膜肉瘤的治疗。
▼TCR-T细胞疗法在癌症治疗中的临床试验的全球分布
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▼TCR-T细胞疗法的热门靶点
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震撼!HBV-TCR-T细胞助力晚期肝细胞癌患者,总生存期突破33个月
肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的癌症之一，其中，乙肝相关肝细胞癌(HBV-HCC)较为常见，约占中国HCC病例的75%–80%，具有进展快速、预后不良的特点，5年生存率不足5%。手术切除、化疗和放疗是HCC的常规治疗方法，但最终大多数患者死于疾病复发或转移。尽管现有疗法取得了进展，但HCC的有效且持久的全身治疗选择仍然有限。而近期研究发现，特异性过继细胞疗法(如TCR-T疗法等)，对HCC患者表现出良好的安全性，可增强抗肿瘤作用并提高治疗效果。
近期，《国际肝病学杂志》报道了一项I期临床试验(NCT03899415)成果。该试验表明，针对晚期乙肝病毒相关肝细胞癌(HBV-HCC)患者，运用乙肝病毒(HBV)特异性TCR重定向T(HBV-TCR-T)细胞，进行免疫治疗是安全的，且展现出潜在的治疗效果。
本次研究共入组8例晚期HBV-HCC(乙肝病毒相关肝细胞癌)男性患者，中位年龄为53.5岁(范围为46至67岁)，所有患者均有慢性HBV感染病史，并接受恩替卡韦治疗。在肝功能分级上，6例患者的肝功能为Child-Pugh A级(患者B001、B003、B005-B008)，2例患者为Child-Pugh B级(患者B002、B004)。从巴塞罗那诊所肝癌(BCLC)分期来看，6例患者处于C期(B001、B003-B005、B007、B008)，另外2例患者分别是B期(B002)、A期(B006)。这8例患者全部入组接受过继转移HBV-TCR-T细胞治疗，并且在接受治疗前均未进行淋巴细胞清除。
▼HBV-TCR-T细胞研究设计的工作流程和示意图
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结果显示：全部入组患者的中位总生存期长达33.1个月(范围：2.5~37.4个月，n=8)(详见下图)。其中，B005、B006和B008号患者的生存期分别为18.8、23.8、20.0个月(详见下图)。
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此外，除一名患者外，所有患者在最后一次HBV-TCR-T细胞输注后，血清HBsAg[指血清中的乙型肝炎表面抗原，是乙型肝炎病毒(HBV)感染的一个重要标志]水平均下降。
值得一提的是，其中B001号患者获得了持续27.7个月的部分缓解(PR)，经过四个周期的HBV-TCR-T细胞治疗后，肝脏肿瘤大小显著缩小，肿瘤大小从13.9×6.9cm，显著缩小到8.6×5.8cm。
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新型gavo-cel TCR-T疗法暴击间皮瘤、胆管癌、卵巢癌,疾病控制率达77%
间皮素是一种细胞表面糖蛋白，在正常生理状态下，于胸膜、腹膜以及心包内壁的间皮细胞上表达。但值得注意的是，大约30%的人类癌症中存在间皮素过表达的现象，这就使得间皮素成为了针对性癌症治疗，尤其是基于T细胞治疗中极具吸引力的肿瘤抗原。
最近，全球顶尖权威期刊《Naturemedicine》公布了一项编号为NCT03907852的“应用gavo-cel[由单结构域抗间皮素抗体构成，这种抗体能够整合到内源性T细胞受体(TCR)之中，并且在与间皮素结合后，参与整个TCR的信号传导过程]治疗难治性间皮素表达实体瘤首次人体1/2期试验”的1期临床结果。
本次共纳入32例实体瘤患者入组接受了gavo-cel输注，包括23例间皮瘤(MPM)患者、1例胆管癌患者、8例卵巢癌患者，中位年龄为63岁(范围：28-84岁)，先前治疗的中位数为5种(范围：1-13)。32名患者以增加剂量接受gavo-cel作为单一药物(n=3)或在淋巴细胞清除后(LD，n=29)接受gavo-cel治疗。结果显示如下：
1、肿瘤显著缩小：在30名可用于疗效评估的患者中，输注gavo-cel后，经BICR评估显示，除两名患者外(占比93%)，其余所有患者的靶病变直径总和均有所减小，减小幅度在4%~80%之间(见图2a)。其中，有3例未曾进行淋巴细胞清除(LD)的患者(患者1、8和12)，在接受gavo-cel治疗后，同样出现了肿瘤消退的情况，进而使得无治疗间隔得以延长。不过，在接受淋巴细胞清除(LD)+gavo-cel治疗的患者中，观察到了更为显著的肿瘤消退现象。具体而言，有8名患者(其中5例间皮瘤、2例卵巢癌、1例胆管癌)的肿瘤显著缩小了30%以上。
▼瀑布图显示可评估患者( n =30)中靶病变大小相对于基线的最大变化
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2、疾病控制率及客观缓解率：经盲法独立中央评审(BICR)确定，疾病控制率(DCR)达到77%。依据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版，BICR判定的客观缓解率(ORR)为20%，涉及6例患者，其中包含4例间皮瘤患者与2例卵巢癌患者(详见图2b)。在这6例患者里，有4例被确认为部分缓解(PR)，分别是2例间皮瘤患者、2例卵巢癌患者。
▼游泳图显示每位患者随时间的最佳反应
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3、中位无进展生存期(PFS)：所有患者的中位无进展生存期(PFS)为5.6个月(95%CI，3.1–5.8)(详见下图)。
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4、中位总生存期(OS)：所有患者的中位总生存期(OS)为10.6个月(95%CI，6.6–15.6)，6个月OS率为70.2%(详见下图)。
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值得一提的是，其中一位67岁的转移性上皮样间皮瘤(MPM)女性患者(患者15)，她的治疗经历尤其值得关注。此前，她历经4种既往治疗方案，均未取得理想效果，肿瘤持续进展。但在回输gavo-celT细胞后，情况出现转机。
结果显示：TCR-T细胞治疗第25天，复查CT扫描显示，肿瘤大小显著缩小，同时18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取量明显减少，随后几乎完全消退。后续的CT扫描结果表明，肿瘤持续缩小或完全消退，这一良好的治疗效果持续了12个月。在细胞输注后的第64天，对患者胸壁肿块进行活检，结果显示肿瘤已经完全坏死，且没有检测到间皮素表达的迹象(详见下图)。
▼患者15接受gavo-cel输注前、输注后约1个月、输注后8个月的18F-FDGPET最大强度投影正面图
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注：该患者接受gavo-cel治疗后，肿瘤消退，红色箭头指示肿瘤受累区域。
▼患者15在与a中相同时间点，获得的代表性PET-CT图像
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注：
①上部图像显示：升主动脉水平的冠状图像;
②中部图像显示：隆突正下方水平的轴向切片;
③下部图像显示：心底水平的轴向切片。
④肿瘤区域用蓝色星号表示;肿瘤消退后充满液体的区域用白色星号标记。
NY-ESO-1特异性TCR-T细胞疗法联合肽疫苗,晚期软组织肉瘤2年内未进展
近期，《癌症治疗与预防》杂志发布了一项关于晚期软组织肉瘤治疗的1期临床试验结果。该试验采用了一种创新的治疗方案，即将TCR-T细胞与含有长肽抗原(LPA)疫苗的普鲁兰纳米凝胶药物(是直径小于100纳米的纳米颗粒)递送系统相结合。临床前研究显示，即便不进行淋巴细胞清除预处理，普鲁兰纳米凝胶搭载的LPA疫苗也能增加淋巴结和肿瘤组织中的TCR-T细胞数量。这一特性不仅消除了淋巴细胞耗竭的问题;还在难治性滑膜肉瘤中，展现出诱导持久治疗效果的潜力。
本次开展的1期临床研究，共纳入3例转移性滑膜肉瘤(SS)患者，此前均接受过手术和化疗。其中，2例患者为HLA-A*02:01阳性，且有≥75%的NY-ESO-1阳性肿瘤细胞;另1例患者为HLA-A*02:06阳性，且有25%~50%的NY-ESO-1阳性肿瘤细胞。入组后，均未进行淋巴细胞清除，便将自体的纽约食管鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)特异性TCR-T细胞，分两次输注到HLA匹配的NY-ESO-1阳性软组织肉瘤(STS)患者体内。
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结果显示：在治疗第8周时，有两例患者达到病情稳定状态(SD)。且通过肿瘤成像发现，肿瘤明显缩小的情况持续了2年以上，并且其中一名患者体内的TCR-T细胞长期存在。
以患者TC-01为例，既往接受过放射治疗，在基线时(TCR-T治疗前)，通过MRI检测显示，靶病变存在异常强化现象。TCR-T治疗后，他的硬膜外病变(非靶病变)出现缩小(详见下图)，肢体疼痛也得到了改善。该患者的滑膜肉瘤(SS)在2年内未出现进展。
▼患者TC-01的硬膜外肿瘤(红色箭头)按时间顺序排列的图像
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注：该图显示了基线(治疗前)、治疗第12周、治疗第24周的计算机断层扫描和磁共振成像(纵向和轴向)结果。
患者TC-03，其靶病变从基线到第-1天(第一次TBI-1301 T细胞输注前一天)呈现短暂进展，但在输注TBI-1301后开始缩小(详见下图A)。在从第一次TBI-1301输注开始的非处方肿瘤大小评估中，靶病变显著缩小>30%(详见下图C)。此外，该患者在接受TCR-T细胞治疗后的第24周，影像学评估显示其靶病灶有所缩小(详见下图C)。
▼图A 肿瘤大小相对于基线的变化
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▼图C 患者TC-03的靶病变(红色箭头)和非靶病变(橙色箭头)的按时间顺序排列的图像
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总之，上述研究数据表明，NY-ESO-1 特异性 TCR-T 细胞疗法+携带含有 NY-ESO-1 表位的 LPA 的普鲁兰纳米凝胶疫苗接种无需进行淋巴细胞清除是可行的，且可在难治性转移性滑膜肉瘤(SS)中诱导有希望的长期治疗效果。
NY-ESO-1 TCR-T细胞,助晚期无药可用的肺腺癌患者奇迹般获得部分缓解,肿瘤显著缩小
除了软组织肉瘤外，NY-ESO-1 TCR-T细胞疗法在肺癌治疗领域也取得了不俗的疗效。
知名期刊《oncology letters》近期就报道了一个“NYESO1特异性TCR-T细胞疗法助晚期非小细胞肺癌患者，肿瘤明显缩小直至部分缓解”的惊艳案例(NCT02457650)!本次研究共纳入4例HLA-A2阳性的NY-ESO-1转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，入组接受淋巴细胞清除化疗+过继转移NY-ESO-1 TCR-T细胞+全身性IL-2治疗。
结果显示：2例接受三次(患者1)和两次(患者2)NY-ESO-1TCR-T细胞输注治疗的患者获得了临床反应。根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)1.1标准，患者1在过继移植NY-ESO-1 TCR-T细胞后近3个月病情稳定(SD)。患者2在治疗后4个月达到部分缓解(PR)。
值得一提的是，其中一位44岁HLA-A2阳性的NY-ESO-1同时携带EGFR突变的晚期肺腺癌(LADC)女性患者(患者2)，既往曾接受过六个周期的联合化疗(多西他赛和卡铂)，以及吉非替尼、厄洛替尼治疗，但遗憾的是，效果均不理想，疾病持续进展。2015年9月随访CT扫描显示，该患者右肺门、纵隔、右胸膜、右肝叶和肝包膜出现病情进展(PD)，此时临床已经没有适合她的治疗方法了。但天无绝人之路，右肺肿瘤支气管镜活检显示，该患者标本免疫组化染色呈强NY-ESO-1，遂入组接受NY-ESO-1 TCR-T细胞治疗。
令人惊讶的是，在首次TCR-T细胞输注后第43天，复查CT显示，该患者肺原发灶及肝转移灶消退，胸水吸收，肺复张(详见下图)，肺原发灶由95×86×54mm缩小至64×44×54mm，肝转移灶由19.8×19.6×20mm缩小至10×10×10mm，根据RECIST 1.1评价疗效，该患者奇迹般达到部分缓解(PR)。更为惊喜的是，该患者的卡氏功能状态评分(KPS)在输注TCR-T细胞后有所改善，由50分提高到90分，且咯血和胸痛症状得到缓解，这些结果均表明TCR-T细胞治疗改善了患者的临床症状。
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注：
①CT扫描显示：原发性肿瘤位于右肺门，在T细胞输注前已转移至纵隔、右胸膜、右肝叶和肝包膜。
②2016年1月(第43天)，首次T细胞输注后2个月进行的CT扫描显示：原发性肺肿瘤和肝转移客观消退，以及胸水吸收和肺再扩张。
小编寄语
肿瘤学家克里斯托弗Klebanoff曾表示“基于TCR-T细胞治疗的光明前景，2024年将是TCR-T之年”!如今一语成谶，去年我们不仅迎来了全球首款TCR-T细胞疗法——Afami-cel获批上市的好消息!我国在TCR-T治疗的研究方面，也取得了突破性进展，不仅有多款TCR-T细胞的新药IND获批，同时在2025开年，更是迎来了“KRAS特异性自体TCR-T细胞注射液临床研究”项目备案及启动的好消息。小编也希望尽快迎来我国首款TCR-T细胞疗法获批上市的好消息，让中国的实体瘤患者能从中获益!
好消息是，目前我国有多少款在研的TCR-T疗法正在招募患者，感兴趣的病友可将近期影像学及病理报告、出院小结、治疗经历等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，初步评估是否有机会获得这款天价疗法的免费治疗机会。
参考资料
[1]Hassan R,et al.Mesothelin-targeting T cell receptor fusion construct cell therapy in refractory solid tumors: phase 1/2 trial interim results[J]. Nature medicine, 2023, 29(8): 2099-2109.
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02452-y
[2]Ishihara M,et al.A phase 1 trial of NY‐ESO‐1‐specific TCR‐engineered T‐cell therapy combined with a lymph node‐targeting nanoparticulate peptide vaccine for the treatment of advanced soft tissue sarcoma[J]. International Journal of Cancer, 2023, 152(12): 2554-2566.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.34453
[3]Meng F,et al.Immunotherapy of HBV-related advanced hepatocellular carcinoma with short-term HBV-specific TCR expressed T cells: results of dose escalation, phase I trial[J]. Hepatology international, 2021, 15: 1402-1412.
https://link.springer.com/article/10.1007/s12072-021-10250-2
[4]Xia Y,et al.Treatment of linkstatic nonsmall cell lung cancer with NYESO1 specific TCR engineeredT cells in a phase I clinical trial: A case report[J]. oncology letters, 2018, 16(6): 6998-7007.
https://www.spandidos publications.com/10.3892/ol.2018.9534
