肿瘤靶向药物是目前治疗肿瘤的最先进的方式之一。靶向药物发展也很快（因为有耐药性），特罗凯、易瑞沙、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药。第二代EGFR-TKI靶向药有两种，一种是已经上市的阿法替尼，另一种叫达克替尼。第二代的靶向药也是作用在EGFR基因上的。第三代EGFR-TKI靶向药包括AZD9291，HM61713。
靶向药更新换代很快，第一代靶向药主要有：易瑞沙、凯美纳、特罗凯（插播一个好消息：国家有关部门宣布，前面两个药通过国家出面谈判，从下个月开始要降价一半以上了，喜大普奔！）
吃了以上第一代靶向药的患者，平均一年左右就会发生耐药，发生耐药的患者，其中50%左右的病人，都是由于在EGFR这个基因上又产生了一个新的突变，T790M，针对这个突变，目前欧美已经上市了一款“神药”：AZD9291，又能明显延长生存期差不多一年左右。目前这个药物，国内也有很多类似的产品正在研究，估计这一两年就能上市。
但是，问题来了，不少病友吃了AZD9291，差不多一年多，又耐药了，这可怎么办！！！
自然，逻辑还是一样的，大部分患者是因为EGFR这个基因又产生了更可怕的突变：C797S；但是人类怎么能轻易服输呢，面对变化多端的癌细胞，我们要不断开发新药呀。
最近，世界学术杂志《nature》发表了一篇重磅文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药，如果成功上市，应该算第四代靶向药了。
这个神药，长什么样，疗效如何？
1、神药长这样，叫做EAI045
2、EAI045和爱必妥联合：小鼠模型中，无进展生存率接近80%
1.用于一代药物耐药，有T790M突变的病人对于这类病人，上文已经提到，已经有神药AZD9291可以吃了，但这个新药和爱必妥连用，似乎也挺好，在小鼠模型中，无进展生存率高达80%左右（图中红色的就是两药联合的病鼠，柱子朝下就代表肿瘤缩小，纵坐标的数字代表肿瘤缩小的比例）。
2. 用于吃AZD9291耐药，有C797S突变的病人
已经有AZD9291了，很多病人并不关心上面两张图，但这张图一定得好好看：这是吃了AZD9291耐药的病人，如果有C797S突变，这个新药和爱必妥连用，在小鼠模型中，无进展生存率高达80%（5只老鼠，4只有效）。
让我们一起期待，这个药物进一步优化，早日上临床试验，早日惠及患者朋友吧！
扩展阅读DISCOVERY第四代新药EAI045诞生背后的故事
云彩红教授
《nature》论文 Overcoming EGFR（T790M）and EGFR（C797S）resistance with mutant-selective allosteric inhibitors 主要作者之一；北京大学基础医学院教授、“973”项目专家。
云彩红：很多药物的有效成分都是小分子化合物，“这些小分子化合物就好比一把‘钥匙’，可以用来打开与之匹配的一把‘锁’；这把‘锁’就是药物分子直接作用的对象，它通常是与疾病治疗密切相关的某 种蛋白分子，我们称之为药物作用的靶点”。
问：怎样才能打造出这样一把“钥匙”呢？亦即这些具有药效的小分子化合物是怎样被发明出来的呢？
云彩红：原理其实很简单，当不知道什么样的钥匙可以打开锁的时候，我们其实可以把所有可能存在的钥匙都造出来逐一尝试，看哪一把钥匙能打开这把锁。
药物研发中实际采用的方法被叫作 “高通量筛选”。高通量筛选需要规模巨大的化合物库，这种化合物库往往包含数以百万计化学结构各异的小分子化合物；还需要能实现快速、可批量测试、高度自 动化的设备，因此不仅需要巨额的经费、专门的设备，还需要耗费大量的时间。
问：即使高通量筛选能找到这样一把“钥匙”，也无法保证这把“钥匙”是完美的。容易出现两个问题：一个是“钥匙”虽然勉强能打开“锁”，但 药效不佳；另一个是，这把钥匙不仅能打开要打开的“锁”，也能错误地打开其他不应该被打开的“锁”。
云彩红：鉴于此，结构药理学与基于三维结构的药物设计应运而生。
结构药理学通过测定“锁”，即药物作用靶点的三维结构或者它与“钥匙”药物分子复合物的三维结构，主要需要解决以下三个方面的问题。
是测定靶点结构以搞清楚“锁”的精细构造，进而根据“锁孔”的内部结构有目的地打造一把可以与“锁孔”匹配的“钥匙”，这正是基于三维结构的合理药物设计。
是当已经找到一把初步可用的“钥匙”，即备选的活性化合物的时候，通过测定它与“锁”即靶点结合所形成的复合 物的三维结构，可以阐明这把“钥匙”与“锁”作用的确切原理。比如化合物结合在靶点的什么位置，通过哪些化学基团与靶点相互作用等。通过这些分析可以知道 具体是“钥匙”的哪些部位在与“锁孔”相互作用，而哪些部位与“钥匙”和“锁孔”的相互作用无关。
1、是如果现有“钥匙”不够完美，那么通过对“锁”“钥”复合物的精确三维结构分析，可直观、明确地知道这把“钥 匙”的哪些部位应该做什么修改，才能更好地匹配这把“锁”；以及在保证“钥匙”能开“锁”的前提下优化“钥匙”的其他性质，比如把“钥匙”非重要部位进行 删除或改造，使钥匙更经济、美观和方便，这就是对药物化学结构的精准定向设计。
云彩红：在新型异位抑制剂EAI045的研发过程中，结构药理学研究再次起到了空前重要的作用。事实上这是一个由结构生物学家与化学家共同主导，结合细胞生物学和动物模型工作所取得的成果。
来源：中国科学报（版权归原作者所有）
来源｜生物谷
