胸膜孤立性纤维瘤（SFTP）是一种罕见且通常良性的原发性肿瘤，由中间细胞的间质细胞引起，现报道第一例关于恶性SFTP检查点免疫治疗应答效果显著的病例。患者诊断为CD34+的胸膜恶性孤立性纤维瘤，化疗无效，但是患者基因检测PD-1与PD-L1均呈阳性，对PD-1单抗药物pembrolizumab治疗反应良好，持续到第26个疗程副作用都很小。
患者：白人，男性，30年吸烟史，既往高血压病史控制良好，2014年12月CT胸部检查发现第6-7根肋骨之间的右下胸壁上有一个软组织肿块。2015年1月，胸部、腹部和骨盆CT检查软组织肿块变大，3.0×5.9×5.0 cm。右上淋巴结肿大2.7×3.1×2.7 cm。超声引导胸壁肿块穿刺活检、病理分析，发现了一种广泛的坏死、分化差的恶性肿瘤，可能为恶性的SFTP（图1 a），免疫组织化学分析显示CD34呈扩散型阳性（图1 b），曾局部角蛋白阳性。 INI-1阳性，WT-1、钙网膜蛋白、ER、CD31、ERG 、FLI-1、MW阴性。2015年2月PET-CT结果：腹部、骨盆或骨无病变，骨扫描远端无转移。右下胸壁的质量被发现高度代谢SUVmax 23，右侧SUVmax 20（图2 a-d）。
图1
图2
患者在当地的癌症中心接受了前沿的联合化疗，每周使用低剂量的卡铂与紫杉醇，每日放射总剂量为64Gy。通过PET-CT检查主胸壁变小到2.8×1.4cm，右侧未变化。然而，在左后腹壁的深层皮下组织，在第3根肋骨横向水平位置，右肺顶端的胸膜增厚，可以看到新软组织病灶，无法手术切除。对新皮下肿块的穿刺活检显示病理特征与先前的活检相似，证实转移。在此基础上，进行二线治疗方案吉西他滨和多烯紫杉醇化疗。然而，在第1个疗程后，患者遭受严重危及生命的与治疗相关的毒性，包括粒细胞减少性发热、肺炎、严重疲劳、口腔溃疡、口腔念珠菌病、恶心/呕吐、口服药减少，以及因脱水而导致的急性肾衰竭，需要住院治疗。在医院成功地进行了抗药和补液治疗后，此化疗方案不能继续进行。
病人向三级癌症研究所继续寻求意见，并开始MD安德森方案，这方案曾报道对恶性SFTP有效。使用temozolomide 和 bevacizumab（第1-7天与15-21天口服temozolomide 150 mg / m2，第8八天与第22天输液bevacizumab 5 mg/kg，28天一个疗程）。然而，三次这种组合疗法之后，2015年10月的PET检查疾病依旧进展（图2 e）。
值得注意的是，CMI-X分子分析IHC MGMT阳性(1+，45%，表1)是temozolomide失败的原因，NGS检测发现基因突变：TP53-V157F (56%)、CDKN2A-R112P (62%)、and MLH1-E234Q (52%)。基于以上结果，我们最终在2015年10月开始使用抗PD-1免疫检查点单克隆抗体pembrolizumab进行治疗，每3周静脉注射FDA批准的剂量2mg/kg。2个疗程后，2015年12月进行肿瘤反应评估发现耐受性良好，并显著减小了左腹壁肿块，CT证实(图2 e)。2016年2月第5个疗程后，CT结果显示反应良好。在第13个疗程之前，没有发现明显的肿块，在2016年7月CT结果没有新的疾病复发(图2 e)。
表1
第26疗程后，患者耐受性良好，除了轻微皮肤发干外，没有明显的副作用，表现出持久完全应答反应。在整个治疗过程中，患者自述体力恢复很好，家属说他胃口也好，能独立完成日常工作。第31个疗程后他接受了局部放射治疗，且对pembrolizumab依旧持续应答。
我们的病例报告强调了在癌症免疫治疗中 PD-1/PD-L1检查点通路的巨大潜力。到目前为止，抗PD-1检查点抗体nivolumab和pembrolizumab 之前被FDA批准用于治疗的晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌。在不断增长的肿瘤类型中，使用这种治疗策略的肿瘤类型越来越多，其中包括典型的霍奇金淋巴瘤和头颈部肿瘤。虽然PD-1表达检测作为抗PD-1免疫疗法的一种预测性生物标志仍有待改进，但它已被FDA批准作为pembrolizumab治疗一项配套诊断。pembrolizumab最近被批准为晚期NSCLC患者的一线治疗用药，这种癌症有强烈的PD-L1表达，肿瘤比例分数（TPS）≥50%。
像恶性SFTP如此罕见，期望完成三期临床研究来验证免疫检查点疗法的治疗效果是不现实的。但我们的病例研究表明，即使在PD-L1低表达（TPS 5%）情况下，放、化疗耐药治疗中也能快速准时应答。这是第一个关于恶性SFTP检查点免疫治疗反应的报告，PD-1阻滞策略成功提醒我们，这是癌症免疫疗法的新范例，即使在严重放、化疗耐药中也能产生显著的抗肿瘤效果。此外，其他的免疫检查点抑制剂如PD-L1抗体（atezolizumab、durvalumab/MEDI4736）或免疫调节剂如抗细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4（CTL4）抗体（tremelimumab，ipilimumab）)也需要在罕见病如SFTP进一步研究其潜在的疗效。为了优化患者的治疗方案，癌症免疫疗法的预测生物标志物的深入研究迫在眉睫。毫无疑问，癌症免疫疗法已经彻底改变了现代癌症治疗方法，并将会取得更大的进展。
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