然而，目前免疫疗法只能帮助少数患有特定癌症类型的患者，而在某些类型的癌症中，几乎没有响应。因此，目前研究的重点是了解免疫疗法起作用或失败的机制，以及如何改进以达到期望的效果，使其真正成为癌症的革命性治疗。
目前免疫治疗治疗领域研究最多的一类是检查点抑制剂，即调动免疫T细胞应答的抗体的药物。检查点抑制剂可阻断癌细胞使用称为检查点的分子开关，通常可阻止T细胞攻击健康组织。当这些检查点，如PD-1和PD-L1被癌细胞劫持时，免疫系统的T细胞应答被关闭，使细胞繁殖并使肿瘤生长。检查点抑制剂重新打开开关，释放免疫应答，使T细胞被激活并破坏癌细胞。随着研究的不断深入，免疫治疗机制的神秘面纱被逐渐揭开。
冷肿瘤VS热肿瘤
免疫治疗也要“温度”！
所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，其实是指有免疫源性的肿瘤（热肿瘤）和无免疫源性的肿瘤（冷肿瘤）。
热肿瘤：就是一块肿瘤组织取下来，拿到显微镜底下仔细看，发现在癌细胞的周围和附近，已经聚集了不少免疫细胞：比如，T细胞、B细胞、巨噬细胞等；当然这些免疫细胞，有的是能抗癌的免疫细胞，有的则是助纣为虐的坏的免疫细胞。但是无论如何，已经有这么多免疫细胞聚集在肿瘤组织里了，很有可能这里曾经发生过免疫细胞与癌细胞的殊死搏斗，只不过癌细胞“魔高一尺”，免疫细胞由于种种原因暂时失下阵来了。但是，毕竟这里曾经发生过战斗，战场还“火热”着呢。
冷肿瘤：那就是肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。
一般认为，这类病人单独使用免疫治疗，疗效是不佳的。因此，科学家们提出联合一些其他治疗来让肿瘤组织中聚集免疫细胞（也就是所谓的让冷肿瘤变成热肿瘤）的疗法！
检查点抑制剂对所谓的热肿瘤最有效。这些癌症已经被大量的T细胞所侵袭，从而形成了一种发炎的肿瘤。免疫军队的这种反应并没有杀死肿瘤，但由于T细胞存在于肿瘤内部，它们更容易动员起来对抗癌症。检查点抑制剂解除了肿瘤对T细胞的刹车效应，然后这些T细胞可以轻易的将燃烧的火焰吹向癌细胞的根据地！
热肿瘤通常具有很高的突变负荷（TMB）。也就是说，他们的DNA编码有很多变化，导致癌细胞在其细胞表面产生称为“新抗原”的独特新分子。这些新抗原使得肿瘤更易于被免疫系统识别，并且因此更可能引起强烈的免疫应答。
相反，“冷”肿瘤是由于各种原因而未被识别或未引起免疫系统强烈反应的癌症。免疫T细胞已经不能识别这样的肿瘤。T细胞已被微环境的组分排除。肿瘤细胞内部和周围的微环境包括血管，结构元件和特殊的免疫细胞（包括骨髓来源的抑制细胞和调节性T细胞）。这些调节性T细胞通过分泌阻碍T细胞进入肿瘤的细胞因子等免疫抑制化学信使来降低正常免疫反应的反应。其结果是一些人在肿瘤周围称为“免疫沙漠”。
“这就像被护城河包围的城堡，” Dana-Farber总裁兼首席执行官Laurie H. Glimcher博士和一位着名的免疫学家解释说。如果T形细胞被护城河搁在外面，它们就不能攻击城堡（肿瘤）。
除了担任Dana-Farber的总裁兼首席执行官之外Laurie H. Glimcher博士（最前面前）还是一位杰出的免疫学家。她带领一个实验室研究调节免疫系统的分子途径，以及癌症免疫治疗的潜在应用。
这是目前免疫疗法的局限性之一。Glimcher说：“迄今为止只有八种癌症是'热'的。“即使在这些患者中，也只有少数患者能从中获益。”通常认为炎性的癌症包括膀胱癌，头颈部肿瘤，肾癌，肝癌，黑色素瘤和非小细胞肺癌，以及称为高度微卫星不稳定性（MSI）的遗传特征各种类型的肿瘤。
如何将冷肿瘤变为热肿瘤？
美国最前沿的研究进展！
目前免疫治疗的一大挑战在于如何将免疫治疗应用于冷肿瘤，如胶质母细胞瘤（最常见的脑癌），卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌。“我们如何使它们产生免疫反应？
在Dana-Farber，许多科学家正在解决这个问题，这是免疫治疗未来最重要的问题之一。他们正在开发和测试一系列旨在将冷冻肿瘤转化为热肿瘤的策略。快随Rossy一起看看美国最前沿的进展有哪些吧！
在Dana-Farber公司的F. Stephen Hodi博士及其同事进行的一项小型临床试验中，将一种感染癌细胞的人类疱疹病毒注射入21例晚期黑色素瘤患者的肿瘤中。随后，患者接受了检查点抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）。病毒和检查点阻断剂的组合使62％的患者肿瘤缩小，完全缓解率为33％; 这些比率高于单独使用病毒治疗或检查点抑制剂治疗。并且没有意外的副作用。
F. Stephen Hodi医学博士领导的研究表明，将病毒注入黑色素
瘤使得检查点抑制剂免疫疗法更有效。
根据研究人员的调查，起效的原因是病毒感染重新编程了最初患者冷肿瘤的微环境。病毒攻击使肿瘤发炎，吸引免疫抗原呈递细胞，并募集两种可杀死肿瘤的T细胞。这项战略是否可以在更大范围内发挥作用？目前，正在第3阶段临床试验中进行测试。同时，Hodi及其同事也试图通过给予抗血管生成药物如阿瓦斯汀（Avastin）使肿瘤变热，这有助于将免疫细胞带入肿瘤微环境。
Dana-Farber放射肿瘤医师Jonathan Schoenfeld医学博士说，研究表明放射治疗可以加强检查点抑制剂产生的免疫反应。“在某些情况下，放射疗法可以激活免疫系统; 我们仍然在探索机制，“Schoenfeld说。
在患者身上测试才刚刚开始。Schoenfeld正在领导一项全国范围的临床试验，将放射疗法与检查点抑制剂durvalumab和tremelimumab结合用于肺癌和结直肠癌患者。
针对患者特异性肿瘤新抗原的个性化癌症治疗疫苗表明，它可以在手术后复发风险高的黑色素瘤患者中刺激有效的抗肿瘤应答。
Dather-Farber名为NeoVax癌症疫苗的相关研究由Catherine J. Wu博士和Patrick A. Ott医学博士领导，在2017年报告了六名接受疫苗的患者。使用来自患者黑素瘤肿瘤的新抗原肽产生疫苗。当注射入患者体内时，疫苗刺激免疫T细胞（辅助细胞和杀伤性T细胞）的应答，其识别肿瘤细胞上的新抗原。6名患者中有4名在25个月的中位时间内没有癌症复发。两名患者复发，但随后用检查点抑制剂派姆单抗治疗，其肿瘤完全消失。研究人员表示，这些结果支持对肿瘤进行双重打击的想法：使用疫苗加速免疫反应，与检查点阻滞剂联合解除刹车。
Catherine Wu博士（右）和Patrick Ott博士正在测试一种疫苗NeoVax，该疫苗针对每位患者进行了个性化设计，并包含刺激免疫应答的“新抗原”。
在实验室实验中，Dana-Farber科学家利用微小的纳米粒子以精确的精确度将免疫刺激药物输送到肿瘤中，以提高免疫治疗的有效性和安全性。
纳米粒子是非常小的球体，可以装载各种药物和化学品。由Dana-Farber的癌症免疫学和病毒学系研究员Michael Goldberg博士领导的一个研究小组设计了药物填充的纳米颗粒，用于寻找并结合关键T细胞。然后T细胞迁移到实体瘤 - 使它们“更热” - 在那里他们以更强的活力攻击癌细胞。T细胞活性增强延长了荷瘤小鼠的存活时间。
Michael Goldberg博士使用药物填充纳米颗粒刺激T细胞侵入肿瘤，使其“更热”。
几年前，在成为Dana-Farber总裁之前，Glimcher发现了在应激状态下细胞 - 免疫抑制树突细胞。例如，它创建了一个防止T细胞侵入肿瘤的微环境，当细胞感受到压力时 - 如缺氧或营养缺乏，这是癌细胞的典型症状 ，它会激活一种称为IRE1 / XBP1的信号通路，将其重编程为高度免疫活化细胞。
“这表明我们可以对肿瘤微环境进行重新编程以获得T细胞活化并增强肿瘤免疫力，从而使肿瘤变得更热，”这一系列研究可能会使小分子药物对卵巢癌有效。
这些只是正在试验的一些方法; 希望科学家能尽快将研究转化至临床，造福更多的癌症患者。
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丹娜法伯癌症研究院
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外文名称：Dana-Farber Cancer Institute
综合排名：2016-2017全美癌症专科排名第四；美国成人癌症治疗最好医院之一、美国儿童癌症治疗第二名
丹娜法伯癌症研究院成立于1947年，丹娜法伯拥有超过4,274名全职和兼职人士，467名教师，每年有超过299,202名成人和儿科患者访问，涉及700多项临床试验。它的研究和临床卓越是国际的。再生障碍性贫血和多发性骨髓瘤中的方案列为世界上最好的。美国“新闻与世界报告”也被列为美国第四大癌症医院。丹娜法伯是多发性骨髓瘤研究联盟的成员。产生了1位诺贝尔医学奖获得者。
除了作为哈佛医学院的主要教学机构之外，丹娜法伯还是联邦指定的艾滋病研究中心，丹娜法伯 /哈佛癌症中心的创始成员，美国联邦政府指定综合性癌症中心。为国际教师提供癌症治疗和研究方面的高级培训，丹娜法伯在新英格兰地区进行癌症预防，检测和控制方面的社区工作，并与波士顿其他机构如布里格姆妇女医院，波士顿儿童医院医院和马萨诸塞州总医院进行研究合作。其中波士顿儿童癌症和血液疾病中心是波士顿儿童医院和达纳法伯癌症研究所之间60多年的合作伙伴关系，为儿童和所有类型童年癌症的幸存者提供全面的照顾。
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同时，丹娜法伯也是美国国家癌症研究所指定的综合性癌症中心，并获得美国国家过敏和传染病研究所的支持。
中心可为患者提供有效的治疗方式，包括新的治疗手段和前沿的治疗技术，包括：食道癌、胃癌、结直肠癌、胆囊癌、肝脏和胆管癌、胰腺癌及罕见的胃肠道间质肿瘤等。
Charles S. Fuchs，美国哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院胃肠癌中心主任，美国哈佛大学医学院教授，NCCN癌症实践指南专家组成员；2011 年度美国 医生之一；2007 年获Lee Nadler Extra Mile 奖；2007 年获Tisch 临床贡献奖；1995 年获美国国立卫生研究院（NIH）学院奖。
他的研究主要集中在胃肠癌风险的生化标记、对结直肠癌、胰腺癌患者预后情况的分子预测以及研究发现癌症治疗的新靶点等。
中心的先进治疗包括：原位乳腺管癌、浸润性乳腺癌、炎性乳癌、复发性或转移性乳腺癌、乳房重塑手术、男性乳腺癌等 。
Eric P. Winer医学博士，美国哈佛大学医学院内科学教授，丹娜法伯癌症研究院乳腺肿瘤中心主任，是乳腺癌治疗的世界级专家。
中心可为患者提供多学科协作的，个性化的治疗方案，并根据不同患者的需要提供人性化的服务。治疗团队由经过国际认证的妇科癌症病理学家，影像学家和内科、外科、放射治疗肿瘤学家以及癌症护师、肿瘤营养师等组成。 该团队成员在患者初次诊断后根据每位患者的疾病特征、身体状况等因素，为其制定多学科协作的，个性化的治疗方案。
中心运用创新的手术手段，的基因定位治疗和临床研究治疗以下疾病：宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌以及其他妇科癌症中心的妇科癌症专家在治疗罕见和常见癌症方面经验丰富，处于行业公认的领先地位。通过先进的影像和病理手段为患者提供最准确的诊断分期。除了常规治疗方法，中心也可提供各种妇科癌症的治疗方法。
在国际上处于领先地位，提供黑素瘤治疗和专家意见。中心整合了的癌症基因知识，世界的皮肤癌诊断分期技术和前沿的治疗方法。中心评估和治疗包括黑色素瘤、鳞状细胞癌、莫克细胞癌（(Merkel cell carcinoma）、罕见的皮肤癌等。
F. Stephen Hodi, Jr.教授为黑色素瘤中心主任，是国际黑色素瘤研究联盟（Society for Melanoma Research）创始人，是黑色素瘤基因治疗、免疫治疗的世界级专家。
中心是全美经验最丰富头颈癌治疗中心之一，致力于诊断和治疗各种头颈部癌症，包括罕见的，类型复杂的癌症。中心的医疗团队每年收治大量的各种类型的头颈部癌症患者，甚至有些亚型在其他一些癌症中心每年仅能看到几例。
该中心经常收治以下疾病：口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、甲状腺癌及头颈皮肤癌等。
头颈癌中心主任Robert I. Haddad，为美国哈佛大学医学院副教授，在头颈癌治疗方面造诣颇深，被评为美国2011年优秀肿瘤医生，尤其擅长局部晚期和转移性头颈部癌症的治疗，且主导进行多项相关临床试验研究。
白血病中心因其专业诊断和治疗各阶段和类型的白血病以及相关疾病而闻名世界。该中心的移植项目在血液和骨髓移植方面享有美誉，是细胞疗法基金会授权的血液和骨髓移植中心。
中心治疗各阶段和类型的白血病以及相关疾病，包括：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、骨髓发育不良、淋巴母细胞性淋巴瘤、骨髓纤维变性等。
Joseph H. Antin，为美国血液和骨髓移植协会奠基人和主席；是干细胞移植及骨髓移植、再生障碍性贫血、阵发性夜间血红蛋白尿等治疗方面的国专家。
参考资料：
http://blog.dana-farber.org/insight/2018/06/enhancing-immunotherapy-race-make-cold-tumors-hot/?_ga=2.17219003.347458958.1528775031-1343720541.1513516915
