海南博鳌恒大国际医院
肿瘤学博士 主任医师 硕士研究生导师
海南省高层次引进人才
肿瘤内科副主任
临床研究机构办公室主任
南方肿瘤临床研究协会临床研究管理专委会常务委员
海南省抗癌协会免疫治疗专业委员会常务委员
海南省药物研究专业委员会常务委员
芦比替定简介
芦比替定（Lurbinectedin或PM01183）是一种烷基化药物。作用机制上，芦比替定可与DNA小沟中的鸟嘌呤残基结合，形成加合物，导致DNA螺旋向大沟弯曲。加合物的形成会引发一系列事件，影响DNA结合蛋白的活性，包括转录因子和RNA聚合酶II不可逆的功能停滞和降解，从而导致DNA修复障碍和细胞周期紊乱，最终导致细胞增殖停滞或死亡[1]。此外，芦比替定还可通过诱导肿瘤相关巨噬细胞凋亡，抑制肿瘤生长因子CXCL8的产生等机制发挥抗肿瘤和肿瘤微环境调控作用[2]。2020年6月，美国FDA批准芦比替定用于一线含铂化疗后失败的SCLC患者。2023年6月，国家药品监督管理局已受理芦比替定的上市申请，用于治疗含铂化疗中或化疗后疾病进展的转移性SCLC成人患者。此前，该产品已被纳入优先审评品种名单。此外，该产品已作为临床急需药品落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构，并通过"指定患者药物使用计划"服务于中国患者。
芦比替定既往研究数据
一项II期单臂篮子研究（NCT02454972）显示，芦比替定二线治疗37例复发性SCLC患者客观反应率（ORR）为35.2%，疾病控制率（DCR）为68.6%，中位无进展生存期（PFS）为3.5个月，中位总生存期（OS）为9.3个月。芦比替定不良反应（AE）总体可接受，主要3级以上AE为血液学毒性，3/4级中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为46%和7%，严重AE发生率为10%[3]。相对地，作为SCLC二线治疗标杆的拓扑替康ORR为24.3%，中位PFS为3.1个月，中位OS为5.8个月，3/4级中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为88.5%和57.6%[4]。与既往研究数据对比，芦比替定用于SCLC二线治疗疗效可能不劣于或优于拓扑替康标准治疗，而安全性更好。
在2022年ASCO和CSCO会议上，来自吉林省肿瘤医院的程颖教授团队就“卢比替定作为中国小细胞肺癌患者二线治疗的疗效和安全性：一项I期研究的初步结果”做了口头报告。结果显示，芦比替定二线治疗中国SCLC患者疗效显著，ORR可达45.5%，中位PFS时间5.6月，中位OS可以达到11个月。基于此研究，芦比替定被2023中国CSCO指南推荐为SCLC的二线治疗用药。
NCCN指南推荐对无化疗间隔（CTFI）超过6个月的复发性SCLC进行一线治疗方案再挑战。在上述II期单臂篮子研究中，共有20例患者在一线化疗后CTFI超过6个月，这些患者接受芦比替定作为二线治疗的ORR为60.0%，DCR为95%，中位PFS和OS分别达到了4.6和16.2个月。与之相对，在GFPC 13-01 III期随机对照研究中，选择一线方案再挑战和拓扑替康用于CTFI超过6个月复发性SCLC的ORR分别为45%和25%，中位PFS分别为4.7和2.7个月，中位OS分别为7.5和7.4个月[5]。由此可发现，在一线化疗后CTFI超过6个月的复发性SCLC患者中，芦比替定或可作为一线治疗方案治疗再挑战的替代选择。
中国患者真实世界数据
海南博鳌恒大国际医院共带来了29例使芦比替定作为SCLC二线及以上治疗的真实世界数据，其中包括2例非小细胞肺癌靶向治疗后出现SCLC转化的患者，26例（89）患者使用芦比替定作为三线及以上治疗，23例（79.4%）患者既往曾使用免疫治疗，7例（24.2）患者在芦比替定治疗过程中出现药物减量。
表1. 芦比替定中国真实世界队列患者基线特征
在22例可评估疗效的患者中，8例患者获得部分缓解（PR），4例患者病情稳定（SD），ORR为36.3%，DCR为54.5%。安全性方面，主要AE为血液学毒性，3/4级中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为35.7%和13%，但有1例患者在芦比替定治疗后三天因可疑肺栓塞猝死。总体而言，在本队列中，尽管多数患者使用芦比替定作为三线及以上治疗，ORR仍能超过35%，证实了芦比替定治疗SCLC的有效性；安全性总体可控，耐受性优于拓扑替康治疗既往队列。
表2. 芦比替定中国真实世界队列疗效数据
表3. 芦比替定中国真实世界队列不良反应情况
病例分享
典型病例一
患者男，55岁。于2022年9月确诊广泛期SCLC，合并纵隔淋巴结、胸膜转移。2022-9-23至2022-12-27行EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗3周期后疗效评价为SD，因感染新冠肺炎，抗肿瘤治疗中断。2023-2-13复查影像学方发现病情进展，二线给予长春瑞滨口服。2023-3-21患者出现气短并进行性加重，无法平卧。2023-3-30急诊入院，血压85/60mmHG，心率126次/分，指脉氧94%。完善影像学，发现大量心包积液，评估肿瘤病情PD。予紧急抽放心包积液并对症处理后患者症状好转。
2023-4-2患者开始芦比替定治疗，治疗前ECOG体能状态评分为2分，治疗1周后气短症状明显缓解。2023-05-15芦比替定2周期治疗完成后，复查影像学评估疗效大PR。目前患者已完成芦比替定治疗4周期，胸部放疗中。
典型病例二
患者男性，53岁。于2014年确诊局限期SCLC，基因检测提示TMB 655.91 muts/Mb，PD-L1 TPS 3%。经标准同步放化疗及预防性脑照射后进入休疗期。2015年8月肿瘤复发，出现多处骨转移、肺转移和肝转移。此后患者经历了多程化疗、免疫治疗及局部放疗，但肿瘤仍反复进展。2022年11月患者选择芦比替定作为八线治疗，治疗前ECOG体能状态评分为1分，治疗2周期后评估疗效为PR。患者共使用5周期芦比替定治疗后病情稳定，目前免疫维持治疗中。
图4. 八线芦比替定治疗前后CT影像，示腹腔内转移灶显著减小
总结
芦比替定作为一种新型化疗药物，在国内外几项临床研究中均展现出突破性的疗效和耐受性数据。无论是对比标准二线治疗，还是对比一线治疗方案再挑战，芦比替定二线治疗广泛期SCLC均可获得更好的疗效和/或耐受性数据。在本次CSCO长白肿瘤年会上，海南博鳌恒大国际医院总结并分享了中国SCLC患者二线及以上使用芦比替定的真实世界先行经验。尽管在该队列中大部分患者使用芦比替定作为三线及以上治疗，ORR仍能超过35%，且耐受性优于传统化疗药物，提示芦比替定或可替代拓扑替康成为SCLC二线治疗的首选方案。
