TAK-788是下一代强效选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，经过智能设计和临床调查，旨在抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人类EGFR 2 (HER2)外显子20突变，具有对野生型(WT) EGFR的选择性。 非临床研究显示，其具有抗击EGFR从头突变（包括EGFR外显子20插入和获得性耐药突变T790M）的抗肿瘤活性。2018年10月，进行中的1/2期TAK-788试验将修订，添加了枢纽性延伸队列EXCLAIM，旨在评价TAK-788剂量160毫克、每日一次在伴EGFR外显子20插入的经治患者中的有效性和安全性，该试验正在积极募集中。
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85% 1,2。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排6,7,8。
在EGFR突变的NSCLC患者中，大约6%的患者为EGFR外显子20插入突变。目前已获批的EGFR TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）对非小细胞肺癌患者中常见的EGFR突变有疗效，但对EGFR外显子20插入突变的患者基本上无效。
临床数据
NCT02716116是一项开放标签试验，试验共入组137名NSCLC患者，其中EGFR外显子20插入突变的患者28名。55名患者每日接受一次TAK-788，每次5~180mg（剂量递增试验）；剩余72名患者（包括28名EGFR外显子20插入突变患者）每日接受一次TAK-788，每次160mg。
所有患者的人群特征为：中位年龄61岁，71%为女性。75%为白人，14%为亚洲人，6%为黑人，5%为其他种族。94%的患者为腺癌。26%的患者ECOG评分为0，73%的患者ECOG评分为1。
患者的中位治疗方案为3。 4%的患者先前未接受过治疗，23%的患者先前接受过1种治疗方案，25%的患者先前接受过2种治疗方案，48%的患者接受过3种或以上的治疗方案。31%的患者先前接受过EGFR/HER2 TKI治疗，44%的患者先前接受过检查点抑制剂治疗。
71%的患者从不吸烟，29%的患者以前吸烟。47%的患者在基线时有脑转移。
试验结果表明， EGFR外显子20插入突变患者的ORR为43%，PR为43%，SD为43%。疾病控制率为86%，中位PFS为7.3个月。
在EGFR外显子20插入突变的患者中，12名患者在基线时有脑转移，16名患者无脑转移。两组患者（有脑转移 VS 无脑转移）的ORR为25% VS 56%，PR为25% VS 56%，SD为42% VS 44%，疾病控制率为67% VS 100%，中位PFS为3.7个月 VS 8.1个月。
不良反应
所有患者中，最常见的不良反应有：腹泻（74%）、恶心（33%）、皮疹（26%）、呕吐（22%）、食欲下降（22%）、口腔炎（14%）、脂肪酶增加（8%）、淀粉酶增加（8%）。
所有患者中，最常见的3级以上不良反应有：腹泻（12%）、恶心（4%）、口腔炎（3%）、脂肪酶增加（3%）、淀粉酶增加（3%）、呕吐（2%）、皮疹（1%）、食欲下降（1%）。
接受160mg剂量的患者中，最常见的不良反应有：腹泻（85%）、恶心（43%）、皮疹（36%）、呕吐（29%）、食欲下降（25%）、口腔炎（18%）、脂肪酶增加（10%）、淀粉酶增加（8%）。
接受160mg剂量的患者中，最常见的3级以上不良反应有：腹泻（18%）、恶心（6%）、脂肪酶增加（6%）、口腔炎（4%）、淀粉酶增加（4%）、呕吐（3%）、皮疹（1%）、食欲下降（1%）。
小结
TAK-788（每日一次，每次160mg）对EGFR外显子20插入突变的患者具有抗肿瘤活性，患者的ORR为43%，中位PFS为7.3个月；
TAK-788的不良反应与其他EGFR TKIs一致，且是可控的。
