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结直肠癌

抗癌药品百科

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RXDX--101

RXDX--101

适应症:LOXO-101标靶TRK基因，对成人或儿童患有局部晚期或转移性肿瘤，包括结肠、肺、胰腺、甲状腺、唾液和胃肠癌等17种癌症有效，总缓解率达75%。可以说LOXO-101就是“靶向药版PD-1”...

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RXDX--101药物介绍

 相信关注全球肿瘤医生网的癌友对LOXO-101这款传奇的广谱抗癌药已经非常熟悉，也因为这款爆红的抗癌药而让癌症患者对它的特定靶点，罕见突变NTRK有了初步的认识（权威发布！针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101最新研究数据公布！有效率75%！）

今天，Rossy要为大家介绍一款新的广谱抗癌药，RXDX--101，临床数据证实对NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者都有效！（莫非代号101的药都会火？）

Entrectinib最新临床数据！

在2018年9月23~26号加拿大多伦多举行世界肺癌研究协会（IASLC）第19届世界肺癌大会的新闻发布会上，新药物entrectinib（代号RXDX-101）在ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中的第1阶段和第2阶段临床试验的结果非常令人兴奋！

53名可评估反应的患者反应率为77.4％，中位反应持续时间为24.6个月。值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！

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ROS1是一种受体酪氨酸激酶，可作为各种细胞功能的通断开关。在异常情况下，ROS1被改变以不断地发信号通知细胞不正常地生长，扩散和存活，使细胞发生癌变。ROS1重排出现在1％-2％肺癌患者。

“数据看起来非常令人兴奋。希望entrectinib可以取代crizotinib（克唑替尼）作为抗ROS1阳性NSCLC的一线疗法，”科罗拉多大学癌症中心胸科主任Robert C. Doebele医学博士说。

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Robert C. Doebele博士及其同事表示，entrectinib将进一步超过克唑替尼作为针对ROS1 +非小细胞肺癌的一线治疗。图片来源：科罗拉多大学癌症中心

Doebele博士指出，克唑替尼和entrectinib试验之间的一个主要区别源于克唑替尼通常不能穿透大脑和中枢神经系统（CNS），entrectinib已经显示出有效的CNS活性。

安全性：

355例接受entrectinib 治疗的患者不仅包括肺癌患者，还包括多种实体肿瘤患者，大多数患者仅报告轻度（1级或2级）副作用，包括疲劳，头晕，体重增加，恶心，便秘和腹泻。31％的患者出现3级副作用，由于治疗相关的副作用，仅有3.9％的患者停止治疗。基于这些结果，该研究称entrectinib“具有可控制的安全性”。

结果来自研究ALKA，STARTRK-1，STARTRK-2（ClinicalTrials.gov编号NCT02097810和NCT02568267）。

Entrectinib带来的持续改善和完全缓解！

故事的关键字是持续改善和完全缓解！

2013年的一个艳阳天，一个抽了30年烟的45岁大叔迎来晴天霹雳，IV期肺腺癌。他的双肺都有肿瘤，胸壁上还有一个用手都可以摸得到的5厘米的肿瘤；更糟的是，CT显示他的脑部已经有有15-20个左右的转移灶（有些太小了，有的连在一起，具体多少个数不清楚了，还未出现临床症状），做了肺癌常见的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因检测后，都没有突变……

他开始尝试四种不同的方案，卡铂+培美曲塞、长春瑞滨、多西他赛）以及救活了美国总统的逆天“神药”PD-1（keytruda），然并卵，病情继续恶化……

在主治医生的建议下，他做了全基因组测序，终于发现了一个罕见的突变（阳性率大约是千分之一）：SQSTM1-NTRK1突变，

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那个年代，国内估计还没几个人知道这个基因，它是NTRK家族基因重排中的一种，NTRK基因目前已经发现的有3个，NTRK1、NTRK2、NTRK3。

当时在国内外都还没有针对这个靶点的药物上市，但是美国就是好啊，新药研发就是多啊，大叔很幸运的入组了针对这类突变的新药Entrectinib（小名叫做：RXDX-101，中文名恩曲替尼）的临床试验。

接下来就是见证奇迹的时刻：

大叔每天以400 mg / ㎡口服，三周后，疼痛和呼吸困难症状消失，不在需要吸氧，并且，全身的肿瘤缩小46%，胸壁5公分的病灶已看不到摸不到！脑部肿瘤大部分消退；吃药5个月，症状不断改善，全身的肿瘤缩小77%，脑转移完全消失！！！

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第26天（C，D）和第155天（E，F）胸部图像，肿瘤缩小77%！

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吃药前箭头指的都是肿瘤，20几个，吃药26天（DF）大部分消失， 吃药155 天（GI）肿瘤完全消失！

另一位75岁女性患有转移性结直肠癌（CRC）患者也同样幸运：

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  • 原发性结肠肿瘤。
  • 腹膜癌病。
  • 肝转移。

每周口服1600mg / m 2恩曲替尼一周一次，连续4天（即4天/ 3天休息），每28天连续三周。治疗八周后，病灶明显缩小。

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肝转移瘤明显萎缩

案例还有很多，不在此一一列列举了。就像LOXO-101，我们希望这些广谱的抗癌药能尽早上市，造福更多的癌症患者！

Entrectinib：NTRK/ROS1/ALK抑制剂！

 

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▲Entrectinib的分子结构式（图片来源：Medicinal Products）

Entrectinib（RXDX-101）是生物制药公司Ignyta第一个通过临床第一阶段转入全球关键II期临床试验的疗法。

Pan-TRK抑制剂entrectinib（RXDX101）在多种局部晚期或转移性实体瘤类型中同时进行测试，作为携带涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治疗。

I期临床试验：

在最近报告的两项正在进行的I期临床试验（ALKA-372-001和STARTRK-1）的结果中，总共119名患者有一系列实体瘤类：

  • I期临床试验数据显示entrectinib耐受性良好，迄今尚无累积毒性或肾，肝或心脏的证据。
  • 在4例NTRK 阳性颅外实体瘤患者中有4例全部响应;ROS1 阳性NSCLC患者的缓解率为75％（24/32）; 包括中枢神经系统疾病患者的完全和持久响应。

2期临床试验：

关于STARTRK-2篮子研究：

STARTRK-2是一项2期公开标签、多中心、全球“篮子”研究，评估entrectinib治疗具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者。

中期分析结果显示：

  • Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或转移性NSCLC患者中证明了78%由研究者确认的客观缓解率（ORR）和69%由盲法独立中央审查（BICR）确认的ORR；
  • Entrectinib表现出持久的疗效，中位缓解持续时间（mDOR）达到28.6个月，中位无进展生存期（mPFS）达到29.6个月；
  • 观察到引人注目的CNS活性，在有可测量CNS扩散的患者中，BICR确认的颅内ORR达到83%；
  • Entrectinib耐受性良好

 

该研究将招募实体肿瘤包括NSCLC，mCRC，肉瘤，黑色素瘤，甲状腺癌，成胶质细胞瘤，星形细胞瘤，胆管癌，淋巴瘤等。

STARTRK-2由9个组组成，患者将接受单药entrectinib治疗。非小细胞肺癌（NSCLC）有3个分层：根据患者是否存在NTRK1 / 2/3或ROS1重排，或ALK或ROS1重排疾病与只有进展中枢神经系统（CNS）。有3个用于转移性结直肠癌（CRC）的组，3个用于其他实体瘤，根据患者是否具有NTRK1/2/3，ROS1或ALK重排（图），将患者分配到每种肿瘤类型的组别中。

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结语

Entrectinib可以穿过血脑屏障，使之能够处理已经存在的CNS病变并可能预防或延缓脑转移的发生，这是常见的发生进展的部位，特别是在NSCLC中。

ROS1融合大约发生在2%左右的NSCLC病例中，由于这一肿瘤有扩散到大脑的倾向，entrectinib的CNS活性是该化合物的关键差异特征，可能有助于迄今已经证明的令人印象深刻的缓解持续时间和无进展生存期。

除了ROS1阳性的NSCLC，entrectinib还在NTRK阳性的实体瘤中证明了有希望的初步抗肿瘤活性。该药物因此已经获得由美国FDA颁发的突破性疗法认定和欧洲药品管理局（EMA）授予的PRIME认定。公司已经开始了将该药物用于NTRK阳性实体瘤和ROS1阳性NSCLC治疗的新药申请程序。

我们期待这一药物在后续试验中能继续取得佳绩，早日为癌症患者带来治疗希望。

参考资料：

https://ignyta.com/providers/rx-precision-medicine-pipeline/entrectinib/

http://ntrkfusions.com/entrectinib-sensitivity-associated-with-a-novel-lmna-ntrk1-gene-fusion/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643748/

https://medicalxpress.com/news/2018-09-phase-results-entrectinib-ros1-non-small.html

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