招募详情
恒瑞源正HRYZ-T101临床试验,HRYZ-T101注射液治疗HPV18阳性恶性实体瘤的I期开放临床试验
试验目的
主要目的
评价HRYZ-T101注射液治疗既往经标准治疗失败的复发或转移性、且HPV18阳性实体瘤患者的安全性和耐受性，并确定II期临床试验的推荐给药剂量(RP2D)。
次要目的
1、初步探索HRYZ-T101注射液治疗既往经标准治疗失败的复发或转移性、且HPV18阳性实体瘤患者的临床有效性。
2、评价HRYZ-T101注射液给药后，TCR-T细胞在受试者体内活化、扩增及存续情况。
3、评价HRYZ-T101注射液给药后外周血细胞因子水平及炎性标志物变化。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、签署知情同意书。
2、年龄≥18岁，且≤75岁。
3、经组织病理学确诊的转移性或者复发性实体瘤(宫颈癌、头颈部鳞癌[除鼻咽癌]、阴道癌、阴茎癌、肛门癌和外阴癌等)，并按照TNM分期标准进行临床分期(宫颈癌可按照2018年国际FIGO分期)。
4、经标准抗肿瘤治疗失败或无标准治疗的受试者。
5、受试者必须符合以下指标：HPV分型检测为HPV18阳性。人白细胞抗原(HLA)分型为HLA-DRB1*0901。
6、ECOG评分≤1分。
7、预计生存时间≥3个月。
8、至少有一个可测量靶病灶(计算机断层扫描[CT]、核磁共振成像[MRI])，最长径≥10mm的非淋巴结病灶，和/或短径≥15mm的淋巴结病灶)或可评估病灶。(如病灶接受过放疗，放疗后有明确进展，可作为靶病灶)。
9、血常规(筛查前14天内未输血小板或红细胞，未使用血小板生成素[TPO]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]或其他药物纠正)符合下列要求：
1)白细胞计数≥3×10^9/L;
2)血小板≥75×10^9/L;
3)血红蛋白≥85g/L;
4)淋巴细胞绝对计数≥0.8×10^9/L;
肝功能符合下列要求：
1)血清白蛋白≥30g/L;
2)总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN;
3)谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤3×ULN。如存在肝脏转移，则≤5×ULN;
肾功能符合下列要求：
肌酐清除率(CCr)≥50ml/min(根据Cockcroft-Gault公式计算)或血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN;
凝血功能符合下列要求：
1)国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN;
2)活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN;
心肺功能符合下列要求：
1)超声心动图提示左心室射血分数≥50%;
2)脉搏血氧饱和度≥92%。
10、有生育能力的女性或未绝育的男性，从签署主知情同意书开始至HRYZ-T101输注后至少1年内必须使用有效的避孕方法，有生育能力的女性在单采前7天内的妊娠检测结果必须为阴性。
排除标准
1、对环磷酰胺或氟达拉滨有超敏反应史，已知对于本研究治疗使用的任何成份会产生过敏反应。
2、单采前4周内接受过全身性抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、放疗、免疫治疗、大分子靶向治疗、生物治疗者;单采前2周内(或5个半衰期，以长者为准)接受小分子靶向和口服氟尿嘧啶类治疗者;单采前2周内接受过具有抗肿瘤活性的中草药或中成药治疗者。
3、单采前4周内接受过任何研究性药物，或同时参加另外一项临床研究(但除外受试者参与的是观察性、非干预性的临床研究)。
4、既往接受过细胞治疗(如TCR-T、CAR-T、TIL)的患者。
5、单采前4周内进行了大型外科手术(如开胸、开腹、开颅手术等)，或单采前2周内进行了小型外科手术(如表皮切除手术，淋巴结切除术等)。可以接受以诊断为目的的检查、以缓解症状为目的的引流管留置手术及拔管，以及插入血管通路装置。
6、单采前既往治疗毒性反应未缓解至治疗前或≤1级(NCI-CTCAEv5.0版，脱发及无临床意义的实验室检查异常除外)。
7、单采前4周内曾接受过减毒活疫苗接种或腺病毒载体疫苗接种。
8、存在有症状的中枢神经系统(CNS)转移。单采前4周内无症状脑转移、或临床症状稳定且无须类固醇激素和其他针对脑转移治疗的受试者可以入组。
9、有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：
(1)充血性心力衰竭(纽约心脏病协会[NYHA]分类≥III级);
(2)单采前6个月内发生过不稳定型心绞痛史、心肌梗死;
(3)有临床意义的心律失常。
10、严重或无法控制的全身性疾病或任何不稳定的系统性疾病，包括但不限于未控制的高血压、无法控制的高血糖病、活动性消化道溃疡、消化道出血、机械性或麻痹性肠梗阻、肾衰竭、呼吸系统疾病(如间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病[COPD]、肺纤维化等)、中枢神经系统疾病(如癫痫发作、中风、严重脑损伤、帕金森综合征、精神疾病等)。
11、单采前2周内出现任何需要通过静脉滴注抗感染药物进行全身治疗的活动性感染。
12、患有严重的免疫缺陷疾病或自身免疫性疾病长期需要使用全身免疫抑制剂者，或免疫介导的症状性疾病，包括但不限于自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等。
13、单采前2周内接受糖皮质激素(强的松>10mg/天或等价剂量的其它同类药物)或免疫抑制剂或免疫调节药物(如干扰素、GM-CSF、胸腺肽、丙种球蛋白、白细胞介素等)。
14、先前或同时发生其他恶性肿瘤的患者，但以下情况例外：
(1)经过治愈性治疗的原位癌，在研究前至少2年没有复发迹象;
(2)原发性恶性肿瘤已经完全切除并完全缓解≥2年。
15、单采前6个月内有≥3级的血栓栓塞事件病史，或因血栓高风险正在接受溶栓或抗凝治疗。
16、已知HIV或者梅毒感染，和/或活动性乙型肝炎病毒(乙肝参考：HBsAg阳性，或HBcAb阳性合并HBV-DNA检测值超过正常值上限)或丙型肝炎病毒感染。
17、曾接受过异体器官移植史或异体造血干细胞移植者。
18、单采前1年内有活动性肺结核感染病史的受试者，或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗。
19、妊娠或哺乳期女性。或筛选时育龄妇女血妊娠试验呈阳性者。
20、其他可能会导致增加研究用药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，影响试验依从性等研究者判定不适合参加本试验的情况。
