时间：2022-05-26 14:35 编辑:全球肿瘤医生网
5大胃癌新疗法宣战中国式胃癌
中国是一个胃癌发病和死亡高发的国家。根据2020年世界卫生组织的统计，全球新发的胃癌病例超过100万例，而中国超过50万成为胃癌发病率全球最高的国家!
中国式胃癌的两大特点
和其他国家相比，中国人其实有自己的胃癌发病的特点。
第一个特点是，中国的胃癌患者最常见的发病部位是在胃窦，即胃的出口。但胃的入口，即胃食管结合部这个部位的胃癌发病率近年来也在升高。
第二个特点是，发现比较晚，多数确诊时为中晚期。这主要是由于中国没有常规胃癌筛查制度，而不像在日本和韩国，大于40岁以上的人群，无论男女，无论有无老胃病病史，都要做胃癌筛查。
中国式胃癌的五大发病因素
幽门螺杆菌。幽门螺杆菌感染和很多胃部疾病的发生有关系，比如慢性胃炎、消化性溃疡、胃恶性淋巴瘤等，世界卫生组织已经把幽门螺杆菌列为胃癌的Ⅰ类致癌原。
先天遗传。胃癌有遗传相关性，部分胃癌是家族遗传性的。
环境。比较典型的情况是，水中所含的矿物质、微量元素的多少和胃癌的发生有一些相关性，例如研究发现太行山脉可能是食管癌和胃癌高发的地区。
饮食。变质、发霉的食物，腌制食物，以及抽烟、喝酒等方式，都会增加患胃癌的风险， 而富含蛋白质和维生素的新鲜蔬菜、水果、牛奶等则会让我们的肌体有一个好的营养状态。
职业。长期暴露在硫酸、铅、石棉、除草剂等环境中的人，胃癌风险明显升高。
5大新疗法宣战中国式胃癌
01、疾病控制率83.3%!CAR-T疗法治疗晚期胃癌数据刷新记录
中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。
2022年5月9日的《Nature Medicine》，北京肿瘤医院沈琳教授团队向全球展现了中国Claudin 18.2 CAR-T治疗胃癌的卓越研究成果，也代表着中国的团队率先攻破了CAR-T疗法在实体瘤中的瓶颈!
Claudin 18.2是一个泛肿瘤的靶点，在多种上皮肿瘤当中都有表达，尤其在胃癌和胰腺癌中存在较高的表达。在胃癌或胃食管结合部癌中，高达60%的患者检测到Claudin 18.2的高度表达。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。
CT041细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。
基于优秀的临床前数据，中国率先开展了一项Claudin 18.2 CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤患者的多中心、开放标签的I期临床研究，包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段，主要目的是评估 CT041 的安全性和耐受性，次要目的是评估疗效和药代动力学。
值得一提的是，入组的患者都接受过二到三线以上的治疗、Claudin 18.2呈中高度表达，大部分患者存在多处器官转移，近一半(42.9%)的患者还接受过PD-1治疗， 属于临床上极难治的晚期患者。
试验设计：
截至2021年4月8日，37例患者接受CT041输注并完成至少12周的评估，其中胃癌/胃食管交界处癌(GC/GEJ)28例，胰腺癌(PC)5例，其他类型消化系统肿瘤4例。接受CAR-T细胞治疗的细胞剂量水平分别为2.510⁸、3.7510⁸和5.010⁸。
结果显示：
31例患者靶病灶不同程度缩小，总体客观缓解率(ORR)高达48.6%，疾病控制率(DCR)为73.0%。
来源 《Nature Medicine》
其中，胃腺癌(GC)患者的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别达到 57.1% (95% CI, 37.2, 75.5) 和 75% (95% CI, 55.1, 89.3)。值得一提的是，18 名至少 2 线治疗(包括8例接受过PD-1)失败的 胃腺癌患者，在2.510⁸ CAR-T 细胞的剂量下，客观缓解率(ORR)高达 61.1%，疾病控制率(DCR)高达 83.3%。mPFS 为 5.6 个月，mOS 为 9.5 个月。
来源 CARsgen Therapeutics
案例赏析
在发表的研究成果中，一位幸运的患者也值得跟大家分享。08号患者是位 57岁的女性胃腺癌，有腹膜转移和玛丽约瑟夫结节(恶性肿瘤转移到脐部形成的结节样病变)，之前接受过 3 线治疗包括 PD-1 抗体，CLDN18.2 80%(2+)，接受CAR-T治疗后达到 部分缓解 ，并且持续反应超过 56 周。截至发表，反应仍在持续。
来源 《Nature Medicine》
安全性和耐受性：
除了卓越的临床效果，大家最关心的问题之一就是CAR-T的安全性和耐受性，CT041 也交出了令人满意的答卷。总体来说耐受性良好。未报告与治疗相关的死亡或免疫细胞治疗相关的神经毒性综合征 (ICANS)。大约 95% 的患者经历了 CRS，均为 1 级或 2 级。
这次数据之所以国内专家一致认为卓越出色，是因为历史数据显示，对于既往至少2线治疗失败的 胃/胃食管交界癌患者，化疗的有效率仅为4%～8%，抗PD-1抗体的有效率也仅为11%，这些疗法的中位无进展生存期(mPFS)限制在1.6~2.6个月，总生存期(OS)不超过6个月。而CT041对于二线治疗失败，甚至是PD-1治疗失败后的客观缓解率还能高达61.1%(这意味着61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治疗后，肿瘤明显缩小)，创下了三线治疗有效率的最高记录，为晚期胃癌患者打开了一扇希望之门!
02、国研新药赛沃替尼治疗MET扩增胃癌曙光初现
C-MET 是一种参与细胞存活和增殖的肝细胞生长因子 (HGF) 受体。突变类型包括突变，扩增，融合和重排。据统计，约3%-4%肺腺癌和20%-30%肺肉瘤样癌中检测到MET14号外显子跳跃突变。
MET扩增在消化道肿瘤中属于一个新兴的突变靶点，发生率约为0%-5%，但由于我国胃癌患者基数庞大，因此，MET抑制剂在胃癌领域仍然具有广阔的应用前景。
沃利替尼是一种小分子MET抑制剂，具有强效且高选择性的特点。2021年6月22日，中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)上市用于治疗MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这一药物同时对MET扩增的胃癌显示出巨大的治疗潜力。
2021年ASCO报道了一项根据基因型行精准治疗的中国真实世界研究，11例MET扩增胃癌患者接受克唑替尼或赛沃替尼治疗，3例患者(27%)反应，包括1例CR，2例PR，DCR 45%，中位PFS 2.1个月，中位OS 3.7个月。因此，赛沃替尼对于MET扩增胃癌的临床治疗潜力巨大。
好消息是，赛沃替尼治疗MET异常胃癌患者的研究正在招募，c-MET扩增患者，以及既往多种治疗失败的患者(有的患者耐药后会出现c-MET扩增)，在及时检测到相关突变后均可申请入组。
03、胃癌全新NK细胞疗法获得FDA双重认定
CYNK-101 就是由特定类型的免疫细胞 NK 细胞制成，CYNK-101 是一种同种异体、现成的 NK 细胞产品，来源于人胎盘造血干细胞，经过基因修饰以表达高亲和力和抗切割的 CD16 (FCGRIIIA) 抗体来增加NK细胞杀伤活性。
临床前研究表明，加入抗体的新型NK细胞CYNK-101 在体外显示出针对淋巴瘤细胞的强大杀伤活性。研究人员认为 CYNK-101 通过增强抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 在体内发挥作用，从而提高功效。
近期，CYNK-101用于与标准化疗、抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗，pembrolizumab)联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的新策略有望给这部分患者带来更长的生存期。
2022年1月，FDA授予全新的细胞疗法-基因修饰、冻存人胎盘造血干细胞衍生自然杀伤(NK)细胞CYNK-101疗法快速通道资格!
2022年2月15日，FDA再次为这款NK细胞疗法加冕!授予CYNK-101疗法孤儿药资格，与标准化疗、抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗，pembrolizumab)联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者!
04、一线治疗胃癌!FDA授予Bemarituzumab突破性疗法
Bemarituzumab是一种FGFR2b受体特异性IgG1抗体，可以选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号。
2021年4月20日，FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号，用于联合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6)，一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。
根据2021年胃肠道肿瘤专题研讨会上公开的结果，在意向性治疗(ITT)的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期9.5个月，1年无进展生存率52.5%;而使用安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，1年无进展生存率33.8%。
好消息是，已被FDA批准用于治疗携带FGFR2基因融合或重排且既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者的一款FGFR抑制剂-英菲格拉替尼，目前正在国内开展针对FGFR2阳性的胃癌的临床研究，想参加的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估。
05、两款新型免疫疗法纳入2022年最新版CSCO胃癌指南
免疫治疗也是一个很重要的部分，主要分三大块，一部分是疫苗，一部分是细胞免疫，一部分是免疫检查点抑制剂，也就是现在我们很多人所听到的PD-1抗体和PD-L1抗体。
细胞免疫治疗通过往体内回输一些具有免疫功能的细胞，来帮助免疫系统的重建，一定程度上会帮助我们的免疫系统去杀肿瘤，但如果肿瘤体积太大，细胞免疫治疗起到的治疗作用就很有限。国内中科院肿瘤医院曾做过二期临床试验，PD-1抗体、PD-L1抗体目前是非常新的热点，确实在研究中可以看到很好的结果，但并非适合所有胃癌患者，不能盲目追求。目前，FDA已经批准了两款PD-1药物用于不同胃癌的治疗。
除此之外，还有一些国研的新型免疫治疗药物在胃癌的治疗上取得了很好的疗效。
2021年11月我国首款自主研发的PD-L1抗体恩沃利单抗获批用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他实体瘤。这是我国乃至世界首个可皮下注射的PD-L1药物，可达到30秒快速完成给药。
2022年3月，中国自主研发的创新型PD-1药物斯鲁利单抗(H药，serplulimab，HLX10)获批，用于单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤，国内第七款获批上市的PD-1单抗，同时也是首款国产泛癌种PD-1，全面开启了国内不限癌种治疗的新时代。好消息是，目前这款疗效卓越的药物，正在招募组织学确认的，未接受过治疗的胃癌或胃食管交界癌，且组织学检查为腺癌。希望尝试新药的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估。
在2022年最新版的CSCO胃癌指南中，也将对于既往未行PD-1/PD-L1单抗的dMMR/MSI-H患者，二线治疗I级推荐是恩沃利单抗治疗;II级推荐是帕博利珠单抗治疗;同时注释中增加了斯鲁利单抗的推荐。
相信上面这些在研药物给了晚期胃癌患者新的希望，同时也能看出，随着新型临床研究如雨伞篮子研究的推进，对检测提出了更高要求，需要全面了解患者的基因图谱 ，已经做了检测的可以致电全球肿瘤医生网医学部全面的解读报告获得用药方案及临床试验推荐。相信胃癌患者的明天会越来越好。
方舟援助计划
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想参加的病友可以将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系或直接致电全球肿瘤医生网医学部评估。
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