时间：2015-10-30 10:28 编辑:全球肿瘤医生网
克唑替尼是表现出极好的综合效果后、第一个经批准的抗 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，但这种效果却并未转化为对颅内病变的控制。中枢神经系统（CNS）是病变进展的常见受累部位，高达 60% 的患者会在克唑替尼治疗期间出现该部位的转移：这是由于该药颅内渗透较差、且肿瘤固有的耐药机制所致。
第二代 ALK 抑制剂对颅内病变的控制要好一些，但却不一致，这要求我们不得不探寻其他治疗方案。本文就是针对 CNS 转移中 ALK 的作用、颅内病灶的 ALK 靶向治疗、对抗现行治疗耐药性等方面的综述。
血脑屏障的作用
血脑屏障保护大脑免受毒性物质的渗入，但也使得全身用药难以达到脑实质。从阻隔这个角度来说，血脑屏障有几个特点：比如内皮细胞间连续的紧密连接及包括周皮细胞及星形细胞终足在内的复杂支持结构，可以通过旁分泌而调节血脑屏障的透过性；高电阻性，约为外周毛细血管的 100 倍，选择性的对一些极性分子产生阻隔。
部分跨越血脑屏障的全身性治疗则被外排性转运体排出来。最常见的外排转运体是 P- 糖蛋白、多药耐药蛋白 1-6、ABCG2。
出现转移的情况下，血脑屏障的完整性受损，此时该处的脉管结构更像肿瘤起源组织的脉管结构，受损的紧密连接出现渗透性强的脉管。增加血脑屏障渗透性的策略则包括通过放疗、高渗剂、高强度集束超声波、缓激肽类似物来物理破坏其屏障性。
与 ALK 抑制剂相关的更具靶向性方案，则可抑制该药泵出而更加高效的转运至脑实质及肿瘤细胞。
ALK 重排
ALK 基因相关易位可见于约 2-7% 的 NSCLC，最常见的是 EML4-ALK 易位。重排导致自体磷酸化及 ALK 的持续活化，从而激活 RAS 和 PI3K 信号级联（见插图）。RAS 活化则可能导致肿瘤更具侵袭性特征、临床预后可能更差。
插图：ALK 重排非小细胞肺癌的靶向治疗机制。可直接针对 ALK 重排蛋白（如 LDK378、X396、CH5424802）；此外还可针对其上游效应因子（如 EGFR）、或下游通路（如 PLC、JAK-STAT、KRAS-MEK-ERK、AKT-mTOR-Aurora A 激酶）以抑制细胞周期进展、存活、增生及血管形成；可针对 DNA 修复；还可针对刺激细胞生长的蛋白形成（如 EGFR 配体、VEGF）。
与 EGFR 突变患者类似，ALK 重排的患者相比野生型患者来说年龄可能更轻、吸烟更少或不吸烟，几乎均为腺癌型 NSCLC。
多项研究评估了 ALK 重排在 NSCLC 中的预后意义，但结果不一。有研究表明 ALK 重排的 NSCLC5 年时病变进展或复发的风险加倍，且促进发生多处转移。ALK 重排患者确诊时出现转移的更多，且转移至心包、胸膜及肝脏的风险更大。也有研究声称 ALK 重排及野生型患者在复发、无病生存及总生存方面近似；还有研究表明 ALK 重排的 I-III 期 NSCLC 患者总生存有所改善。
至于 ALK 重排 NSCLC 是否更可能转移至脑，数据高度不一。有研究发现 NSCLC 脑转移患者中 3% 可见 ALK 易位，11% 可见扩增。这一研究表明转移灶中 ALK 基因拷贝数有增加的趋势，这可能是 ALK 易位肿瘤细胞在转移过程中的选择性优势所致。
克唑替尼在脑转移中的作用
辉瑞公司的克唑替尼是美国食品药品管理局（FDA）批准用于 ALK 重排进展期 NSCLC、针对 ALK、MET 及 ROS 酪氨酸激酶的小分子抑制剂。通过抑制 ALK 及 MET 酪氨酸激酶，克唑替尼可以抑制活化 ALK 的酪氨酸磷酸化。
包括比较克唑替尼与标准化疗方案用于经治型进展期 ALK 重排 NSCLC 患者的多项研究均表明前者无进展生存、肿瘤无进展生存率、总体生存质量方面都较好。还有研究表明，克唑替尼 12 周时的颅内总体客观无进展生存率和疾病控制率分别为 18%、56%；此前未经治疗过的患者应用该药后颅内进展中位时间为 7 个月。12 周时的颅内病变控制情况接近于全身病变的控制。
此前曾行颅内放疗的患者总体无进展生存率及控制的持续时间有所改善，颅内总体无进展生存率为 33%，12 周时的疾病控制率为 62%，出现进展的中位时间为 13.2 个月。重要的是，持续应用克唑替尼的患者尽管出现进展，但总生存时间相比进展期未持续应用该药的患者来说要长。
最近，克唑替尼作为一线治疗的 3 期试验纳入了 79 例此前曾对脑部转移灶进行过放疗的患者，发现颅内进展的中位时间等同于化疗组。该研究的重要之处在于所有患者均先进行过放疗，而此前的 PROFILE 研究中表明放疗可以改善疗效并因此过高的强调了单用克唑替尼所致的颅内效果。
关于 ALK 重排脑转移的相关知识均来自病例报道及临床试验的亚组分析。分析这些数据时，重要的是对病例报道中所述的患者特点进行判断，因为很多研究未加区别的纳入了各种不同病例：有症状性转移和无症状性转移、治疗前有诸如化疗及放疗等多种治疗方案、用药方案不同、随访方案不同。二代 ALK 抑制剂的研究中，还需注意区分此前是否应用过克唑替尼。
数据表明克唑替尼的颅内无进展生存率不一。很多患者表现为颅外病变部分缓解至完全缓解，但 CNS 肿瘤却出现了进展，因而还需进行化疗或考虑应用二代药物。
尽管克唑替尼一般有效，但大部分 ALK 重排的 NSCLC 患者还是会在治疗期间出现转移或进展。早期研究表明，CNS 是近半数患者克唑替尼治疗期间出现治疗失败的主要部位。最近的研究则表明，CNS 治疗失败见于 70% 的患者！这一方面是由于克唑替尼的 CNS 渗透性较差，同时也是因为被动扩散受限、且 P 糖蛋白的主动泵出所致。
有研究测定了 ALK 重排肺癌患者脑转移时克唑替尼治疗期间脑脊液中该药的浓度：0.617ng/mL，而血清中的浓度则为 237ng/mL。对 CNS 为主病变进展的解释还有转移过程中肿瘤比原发灶更具侵袭性特征、或克唑替尼结合域的突变。
二代 ALK 抑制剂在脑转移中的作用
诺华公司的色瑞替尼是 FDA 批准的二代 ALK 特异性酪氨酸激酶抑制剂，同时也针对 IGF-1R、胰岛素受体及 ROS1。通过其他通路，色瑞替尼抑制 ALK 的自体磷酸化及下游的 STAT3 通路。某 1 期研究中，未经克唑替尼治疗的患者无进展生存率为 62%，有鉴于此，制定并正在实施两项 2 期研究。
罗氏公司的 alectinib 已经因其治疗中的突破性进展而获得了 FDA 批准。有研究发现未经克唑替尼治疗的 ALK 重排 NSCLC 患者中，alectinib 的无进展生存率为 93.5%（43/46 例），目前正在进行有关的 3 期研究。
临床前期药理学研究早已表明相比克唑替尼来说，alectinib 的 CNS 药物渗透性更好，该药的 CNS 药物浓度为血清浓度的 63-94%。这可能是由于 alectinib 与克唑替尼及色瑞替尼不同、P 糖蛋白对其无作用，且不能从颅内环境中被主动排出。
一项针对克唑替尼耐药患者的研究中，纳入的 47 例患者有 21 例是无症状性脑转移或虽有脑转移但无需治疗的患者，应用 alectinib 后 6 例达到了完全缓解、5 例达到了部分缓解、8 例肿瘤稳定。
该研究中 5 例患者进行了脑脊液测定，发现血清与脑脊液中的非结合状态药物浓度呈线性关系。推测脑脊液中的最低浓度为 2.69nmol/L，超出了此前报道中 ALK 抑制剂的半数抑制浓度。该研究的 2 期中，14 例未经克唑替尼治疗者应用 alectinib 后，有 9 例无进展生存超过了 12 个月。
FDA 批准的另一种突破性治疗药物、ARIAD 制药公司的 brigatinib 不仅抑制 ALK，也针对 EGFR 及 ROS1。针对该药的一项研究发现：16 例克唑替尼耐药患者在开始应用该药之时已经有 5 例出现了颅内转移，而这 5 例患者中有 4 例用药后表现为影像学有效。
关于一代及二代酪氨酸激酶抑制剂 CNS 活性的研究甚少，但已有多中心随机 3 期试验。
ALK 抑制剂在软脑膜转移中的作用
ALK 重排病变中的软脑膜转移研究甚少，因为其总体预后差、治疗效果难以定量。有人研究了 125 例 NSCLC 软脑膜转移病例，发现全脑放疗（WBRT）后总生存无改善，但蛛网膜下腔化疗后生存期更长了。
另一项对 149 例 NSCLC 软脑膜转移病例进行回顾性分析的研究中，发现经蛛网膜下腔化疗、应用 EGFR 抑制剂及 WBRT 后的患者总生存改善。还有些病例数较少的报道表明，ALK 重排软脑膜转移患者中，应用克唑替尼同时加蛛网膜下腔应用甲氨蝶呤的病例颅内病变有改善。但数据甚少，无法做出任何定论。
其他二代药物在软脑膜转移中的作用也尚不足以做出定论，但目前所用的颅内化疗方案加用 alectinib 或酪氨酸激酶抑制剂似乎是效果 的方案。
针对酪氨酸激酶抑制剂耐药的反击
许多应用克唑替尼者发生了获得性耐药，很多发生于 CNS。试图增强克唑替尼颅内效果的一个方案是剂量递增。有的案例报道中克唑替尼单次剂量从标准方案的 250 mg 递增至 1000 mg；也有的与其他药物合用的同时将克唑替尼递增至 600 mg。
剂量递增用法中，效果有一定提升；对此的解释有克唑替尼剂量大、联合用药改善了 ALK 重排肿瘤对其他药物的有效性等。
目前的二代 ALK 抑制剂色瑞替尼、alectinib 及 brigatinib 最高无进展生存率可达 58-70%。研究表明，使得二代酪氨酸激酶抑制剂出现耐药性的某些突变可被其他酪氨酸激酶抑制剂发挥靶向作用。
有证据表明 EML4-ALK 的融合与 Hsp90 有关，而 Hsp90 在多种类型肿瘤的生长中发挥了重要作用。ALK 重排 NSCLC 细胞中施加诸如 ganetespib、AUY922、retispamycin、IPI-504 等药物，可以通过 ALK 融合蛋白的降解而导致凋亡及肿瘤退缩。
克唑替尼加 IPI-504 联合治疗已经可以达到极为振奋人心的肿瘤退缩效果。此外，克唑替尼耐药的肿瘤细胞也表现出对 Hsp90 抑制剂具有持续敏感性。目前已有相关的 1 期及 2 期试验。
克服克唑替尼耐药方面，还有针对下游或其他活化通路的方案。比如针对 mTOR、PI3K、IGF-1R 等均有相关研究。二代测序技术有望针对细胞周期素依赖性激酶、极光激酶（aurora kinases）及表观遗传调节剂研发其他抗耐药技术并进行进一步试验。
对 ALK 抑制剂进行调整以改善其 CNS 渗透性或活性
具有独特性质的二代 ALK 抑制剂可以穿过血脑屏障，因而选择性的解决了增加 CNS 内剂量的问题。小鼠模型中，X-396 在脑中的渗透性等同于克唑替尼，X-396 在脑脊液中理论上可达半数抑制浓度的四倍多，而克唑替尼在脑脊液中的浓度则是半数抑制浓度的一半！X-396 效能增加可能是结合于 ALK 时，同时与氢离子结合而在相同浓度下增加了颅内效果。
X-396 目前正在进行临床试验，以评估临床上是否有效。其他二代药物与 X-396 结构相似，药物的脑脊液 - 血浆浓度比也有增加，将会对颅内肿瘤产生较好效果。
理论上说，增加 CNS 渗透性的方法还有减小分子体积、增加其脂溶性、进行改造以避免与血脑屏障上常见流出蛋白的结合。Alectinib 就是因为与 P 糖蛋白结合差而 CNS 渗透性强。另一种二代 ALK 抑制剂 PF-06463922 则设计为避免其在血脑屏障及肿瘤表面的流出而有针对性的增加了对 CNS 和肿瘤的渗透性，原理就是减小分子量、增加脂溶性、改变了氢键数量。
对血脑屏障进行调节以增加渗透性
增加药物脑脊液浓度的另一方案是增加血脑屏障的渗透性。如前所述，血脑屏障具有被动性和主动性作用：P 糖蛋白是主动将物质移出的主要因素。因此方案之一就是抑制 P 糖蛋白对药物的结合。
小鼠模型中，加用依克立达（elacridar）则可使得应用克唑替尼 24 小后的颅内浓度达 70 倍，而血浆浓度如常，这可能是由于颅内吸收饱和所致。既然药物联用效果良好，应考虑进行人体试验，且注意研究与色瑞替尼等其他药物联合应用。
另一研究方向则针对血管活性激肽，如应用激肽类似物通过前列腺素类及一氧化氮而调节血脑屏障。动物试验表明该方案可增加药物的 CNS 摄取并增加总生存。血管活性激肽与 ALK 抑制剂联用可增加颅内身体，并可通过脑脊液取样或临床预后来进行定量研究。
对肿瘤微环境的调整
已有实质性证据表明，转移性肿瘤细胞更容易侵入血管、淋巴管及细胞外基质等均不正常的微环境。这种异常的微环境增加肿瘤的进展、转移及治疗抵抗，这对于突变导致更多转移来说尤为重要。
一种理论认为，健康组织生理状态的正常化可以改善患者预后。正常化的一个主要目标是针对杂乱无序的血管结构，这类血管的血管灌注减少，从而降低了到达靶组织的药物并导致局部低氧。低氧不仅增加肿瘤进展及转移，还是肿瘤血管侵袭性的标志、并减少诸如放疗等氧依赖性治疗的效果。
VEGF 抑制剂已用于减少紊乱性血管生成、并恢复血管微环境。小鼠胶质母细胞瘤模型中，VEGF 抑制剂贝伐单抗减少了低氧、并增强了放疗的效果。这类获益还可见于血管正常化时的细胞毒性治疗，但尚未进行 ALK 与 VEGF 抑制剂相结合的相关研究。
ALK 重排 NSCLC 中脑部放疗的作用
ALK 重排肿瘤患者的年龄相对低，这是针对颅内病变进行治疗时需重点考虑的问题之一，因为很多患者仍在工作、有年幼的孩子、且需照顾家庭。这就要求要保护认知功能、尤其是重要的认知功能。
随着 ALK 抑制剂的发现，这类患者的存活预期达到了以年计算，需优先考虑长期毒副作用最小的情况下达到长期控制。ALK 重排 NSCLC 患者即使存在脑转移，其存活期也得以延长，这使得治疗目的从单纯的姑息转变为了维持患者生活质量及认知功能。
由于存活时间延长，因此具有较小转移灶的患者强烈建议考虑立体定向放射手术，因为 WBRT 会破坏记忆的形成及信息的回忆。尽管如此，但弥漫性脑转移者还是需要 WBRT，这可能是一个对受损血脑屏障进行利用、并同时应用靶向药物以增加脑脊液浓度的机会。
克唑替尼联合放疗副作用的相关数据甚少。因此因颅内病变应用克唑替尼的患者放疗前必须停药至少 1 天才可以。也有患者脑部放疗后再次应用克唑替尼，结果发现放疗后克唑替尼仍对颅外病灶有效，这也符合放疗前药物的 CNS 渗透性低这一点。
有研究报道，ALK 重排脑转移患者放疗后生存时间显著长于 ALK 野生型患者，这可能是由于血脑屏障渗透性增强、放疗后数周内 P- 糖蛋白表达降低所致。尽管联合治疗会带来副作用增加的风险，但 ALK 抑制剂副作用少还是可以更容易的进行联合治疗研究、且放疗后渗透性的增强可以进一步进行再次靶向治疗。
需强调的一点是靶向治疗和放疗的顺序。各项相关研究均表明 ALK 抑制剂持续应用有获益，但未进行不同 ALK 抑制剂的比较。有研究表明 WBRT 后应用克唑替尼也会改善颅内病变的控制。总之，数据表明可以推荐放疗后再次应用 ALK 抑制剂，且可能会提高药物疗效。
指南及未来的方向
出现进展或脑转移的病例中，需考虑进行肿瘤内科、放疗科、神经外科等参与的多学科讨论。美国国家综合癌症治疗网建议出现无症状性脑转移者需单独应用克唑替尼。对于颅内病变进展者，有症状时需考虑 SRS 或 WBRT、继之应用 ALK 抑制剂。如果病变可以进行 SRS，应考虑避免进行全脑放疗以免影响认知功能。
该指南建议无症状性进展患者仍可应用克唑替尼或色瑞替尼，病例报道表明放疗后再次应用克唑替尼者无进展生存持续时间不一。二代 ALK 抑制剂的有效性应该可以鼓励临床医师在疾病进展时应用这类药物，以增强颅内治疗效果。
由于应用 ALK 抑制剂时颅内复发几率较高，因此放疗后需经常进行 MRI 检查以评估转移灶的进展。对于 WBRT 治疗的转移灶来说，建议每 3 个月进行一次 MRI，当然 ALK 重排者会自此有所获益。
如果转移进一步加剧，临床医师则应更改所用的 ALK 抑制剂，且如果出现症状则应再次放疗；从风险获益比的角度还是倾向于再次治疗。对于 ALK 重排颅内病变来说，如果放疗加 ALK 抑制剂的情况下病情出现进展，则联合培美曲塞治疗似乎是 选择。
对 ALK 靶向抑制剂进行修饰以克服常见的耐药性、增强其对 CNS 的渗透性、提高其到达靶点后的结合力及效果，这方面研究越来越多。不久的将来，这类药物在 CNS 中的浓度将较高、颅内出现耐药性时可序贯应用。
随着可用 DNA 检测技术的增加，可建议患者出现进展时重复活检以评估耐药机制，这会指导临床应用效果更好的酪氨酸激酶抑制剂。
结论
所有癌症的脑转移率都在增加。增加疗效的方案之一就是针对具体癌症的遗传学异常来做文章，如 ALK 重排。ALK 重排肺癌患者中，克唑替尼已经表现出优于标准化疗，但它对颅内病变的控制仍不理想。这一问题、以及与克唑替尼效果相关突变的出现，引发了众多作用于不同通路、或增加血脑屏障渗透性的二代抗 ALK 制剂的出现。
二代抗 ALK 制剂中，如色瑞替尼，尽管 P 糖蛋白还是会部分将其主动泵出，但已经表现出对颅内病灶有实质性控制，颅内效果取决于药物的效能、血脑屏障渗透性，可能还有其他尚未阐明的因素。
由于 ALK 靶向性药物相对较新，因此脑转移情况下该药与放疗的联合方面研究尚少，但这也是联合治疗方案中重要且可能有效的方案之一。总之，已经明确 ALK 重排 NSCLC 患者自新型靶向药物获益后可以积极的生存更长时间。
就 CNS 转移性病变时的认知和功能来说，还需进一步研究新型治疗方案以解决生活质量和功能预后问题。耐药机制方面也迫切需要研究。当然，首当其冲的还是临床医师应加强对脑转移患者的研究，以阐明 NSCLC 患者中一代和二代酪氨酸激酶抑制剂应用的 时间、以及脑部放疗的 时间。
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