靶向药大汇总——瑞戈非尼获批肝癌、大肠癌、胃肠癌

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瑞戈非尼是激酶抑制剂，可阻断多种促进肿瘤生长的酶，其中包括血管上皮生长因子通路，此前已获得FDA批准用于对既往治疗失去应答的转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。瑞戈非尼治疗HCC的适应证还获得了孤儿药认定。

药物基本信息简介

【英文商品名】Stivarga

【英文药品名】Regorafeni

【中文商品名】拜万戈

【中文药品名】瑞戈非尼片

【原研厂家名】拜耳

【剂型及规格】片剂；40mg

瑞戈非尼作用机制

瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中的多种激酶，包括涉及血管形成、肿瘤形成和肿瘤微环境的激酶。临床前研究显示，瑞戈非尼能够抑制多种促进血管形成的VEGF受体酪氨酸激酶，这些受体在肿瘤的新生血管形成（新生血管的生长）过程中起重要作用。除了VEGFR1-3，瑞戈非尼还可抑制多种参与肿瘤形成和肿瘤微环境的激酶，包括TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和FGFR，这些激酶单独或共同作用，控制肿瘤的生长、间质微环境的形成和疾病进展。

适应症

2017年4月28日，美国FDA扩大了瑞戈非尼（regorafenib；商品名Stivarga）的治疗适应证，允许其用于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。这是十年间FDA批准的第一个治疗肝癌的药物。

2013年2月25日，FDA批准Stivarga(regorafenib，瑞格菲尼)新适应症，用于不能通过手术切除以及使用其它已上市药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者治疗。

2012年9月27日，FDA批准Regorafenib(瑞格非尼)治疗转移性结直肠癌。患者曾使用氟吡啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，一种抗VEGF治疗，如果KRAS野生型，抗EGFR治疗耐药的患者。

临床研究-肝癌

多中心的III期随机双盲、安慰剂、对照试验（RESORCE研究）

实验设计

纳入了573例在索拉非尼治疗期间疾病进展的HCC患者。患者按2∶1比例随机分组，分别接受瑞戈非尼（160 mg/d）+ 支持治疗（治疗组）或安慰剂+ 支持治疗（安慰剂组），连续治疗21天，28天一周期。

临床数据

结果显示，治疗组的中位治疗持续时间为3.6个月，安慰剂组为1.9个月。中位总生存期（OS）在治疗组和安慰剂组为10.6个月和7.8个月，治疗组的死亡风险明显降低[危险比（HR）：0.62，P＜0.001]。中位无进展生存期（PFS）在治疗组也明显延长：3.2个月vs.1.5个月（HR：0.44，P＜0.001）。

治疗组的疾病控制率明显高于安慰剂组：65.2%vs.36.1%（P＜0.001）。总缓解率在治疗组和安慰剂组为10.6%vs.4.1%（P＝0.005）。

治疗组的安全性和耐受性与瑞戈非尼的已知资料基本相符。

副作用与安全性

瑞戈非尼的常见副作用包括疼痛（胃肠痛和腹痛）、手足皮肤反应、疲劳、腹泻、食欲下降、高血压、感染、发声困难、高胆红素血症、发热、口腔黏膜炎、体重下降、皮疹和恶心。

瑞戈非尼还与以下严重事件风险有关：肝损伤、感染、出血、胃肠穿孔、皮肤损伤、高血压、心肌缺血和心肌梗死、一过性脑水肿（可逆性后部白质脑病综合征）和损伤修复并发症。

妊娠或哺乳期妇女不应服用瑞戈非尼，因其可能有损胎儿和新生儿发育。服用瑞戈非尼者在用药期间和最后一次服药后两个月内应采取有效的避孕措施。

临床研究-胃肠癌

国际随机、双盲、安慰剂对照试验

实验设计

一项199名胃肠道间质瘤患者参与的临床试验得到评价，该199名患者的胃肠道间质瘤不能通过手术切除，并且使用格列卫或索坦治疗后病情仍有进展。随机分配(2:1)每天口服regorafenib160mg(n=133)或安慰剂(n=66)，连续治疗21天，28天一周期。所有的病人都得到了最好的护理，包括治疗来帮助控制癌症的副作用和症状。治疗直到他们的癌症进展或副作用变得不可接受，安慰剂组疾病进展也有机会服用regorafenib。

临床数据

regorafenib组PFS 4.8个月，安慰剂组0.9个月，85%安慰剂在疾病进展后改用regorafenib。

副作用

有130名regorafenib(98%)患者和45名安慰剂患者(68%)有不良反应。3级或以上最常见的regorafenib相关性不良事件是高血压、手足皮肤反应和腹泻。

在不到1%的患者中出现严重的副作用：肝损伤、严重出血、皮肤水泡和皮肤脱落，高血压需要紧急治疗、心脏病发作和肠穿孔(洞)。

临床研究-直肠癌

国际、随机(2:1)、双盲、安慰剂对照试验(Study 14387)

实验设计

入组760人转移性结直肠癌患者，先前氟吡啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，一种抗VEGF治疗，如果KRAS野生型，抗EGFR治疗耐药。治疗组除一个人（KRAS野生型）用了帕尼单抗、西妥昔单抗外，其余每天口服regorafenib （或安慰剂）160mg连续治疗21天，28天一周期，所有的病人都得到了最好的护理。

临床数据

除了总生存期改善外，中位无进展生存期也得到改善（2.0 vs 1.7个月），HR为0.493（P0.000001）。疾病控制率也同样如此（44% vs 15%，P0.000001）。

副作用

最常见的副作用有哮喘/疲劳，食欲减退，手足皮肤过敏，腹泻，粘膜炎，体重减轻，感染，高血压和呼吸困难。

接受regorafenib的患者中，最严重的不良反应是肝毒性、出血和胃肠道穿孔。

临床试验正在进行中

①治疗直肠癌（NCT02023333）

这是一个II期临床试验，研究regorafenib在治疗新诊断的结肠直肠癌方面的效果如何，并且已经扩散到了身体的其他部位。Regorafenib可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。

试验地点：纪念斯隆凯特林癌症中心

②治疗尿路细胞癌（NCT02459119）

这是一个II期临床试验，研究regorafenib在治疗尿路癌患者中的效果，患者肿瘤已经扩散到身体其他部位，通常在化疗后无法无进展生存或控制。Regorafenib可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。

试验地点：克利夫兰诊所

用药指导

口服，每天一次，连续21天，停药7天；

整片吞服，不要嚼碎、溶解；

不要食用含有葡萄柚成分的食物；

漏服之后想起立即补服，但不要一天服用双倍剂量。

常见副作用

疲劳

虚弱

食欲不振

腹泻

肿胀、疼痛、口腔或喉咙红肿

体重下降

声音嘶哑或其他变化

严重副作用

胸部疼痛

呼吸急促

阴道分泌物异常或刺激

小便疼痛

头晕

发烧、咳嗽、喉咙痛、寒战和其他感染症状

腹部肿胀

高烧

发冷

严重腹泻

严重头痛

癫痫发作

糊涂

视觉变化

口腔干燥、肌肉痉挛、或排尿减少

发红、疼痛、水泡、流血或手脚肿胀

皮疹

呕血或者呕吐物像咖啡渣

粉红色的或棕色尿液

咳血或血栓

月经过多

异常阴道出血

经常流鼻血

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