[抗癌日报]-肥胖诱发结肠癌机制终于出炉！两种降糖药治疗很有效

1、肝癌治疗新药与日俱增 不再一家独霸天下

肝细胞癌（HCC）患者新疗法的问世结束了肝癌10年间索拉非尼无与争锋、无新药问世的窘境。A. Ruth He医学博士接受采访时表示，一些有前途的新药正准备加入这个癌症军营。肝癌的治疗现状正在发生变化，我们将有更多的一线治疗方案可供选择。

2017年，FDA批准了先前用索拉非尼（Nexavar）治疗的HCC患者进展后可使用瑞格非尼（Stivarga）和纳武单抗（nivolumab，Opdivo）。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，2007年被批准用于不能切除的HCC，这使其成为第一个治疗晚期肝癌的系统疗法。十年来，它是唯一可用于HCC的靶向治疗，并且索拉非尼耐药的患者除了参加临床试验之外几乎没有其他选择。

研究人员审查了乐伐替尼（lenvatinib，Lenvima）的数据，Lenvatinib是一种多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子（FGF）受体，血小板衍生生长因子受体和RET和KIT癌基因。该药由FDA作为HCC的一线治疗优先审查，会在2018年8月24日作出最后的决定。还有正在进行研究的新药，如卡博替尼（cabozantinib，Cabometyx / Cometriq）和派姆单抗（pembrolizumab， Keytruda）。专家组成员一致认为，尽管新疗法可以带来益处，但也为临床医生带来了新的挑战，包括对不良事件（AEs）的排序和管理，特别是对于合并其他肝病的患者。但是，无论如何，有这么多的新药正在萌芽，对于肝癌患者来说都是巨大的福音。

2、体外培养的微型肿瘤助力罕见前列腺癌个性化治疗

一项研究，在实验室中体外培养生长的微型肿瘤可能有助于科学家为那些患有罕见前列腺癌的人提供个性化治疗。

患有前列腺癌的患者经常接受降低睾酮的疗法，但许多肿瘤最终对这种减少激素的疗法产生抗药性，并且一些肿瘤转变成一种罕见但具有攻击性的形式，这称为神经内分泌前列腺癌。在6月19日Nature Nature上发表的一项研究中表明，从患者肿瘤细胞体外培养生长出来的三维生物组织称为类器官，可以帮助研究这种形式的癌症，并可提供个性化的治疗方案。

研究人员使用针头从25名转移性前列腺癌患者的肿瘤中采集细胞。有四名患者（16％）的细胞成功地生长成肿瘤类器官。将类器官与患者的肿瘤进行了比较，发现调节基因表达的基因组、基因转录和表观遗传学都相似。这些源自患者的模型可以帮助科学家制定治疗策略并更好地了解这种前列腺癌的侵袭性变异。

然后该团队在类器官中测试了一种降低EZH2蛋白质活性的实验药物。这种蛋白质在患有这种癌症的患者中过度活跃，并且可能通过打开或关闭基因来促进肿瘤形成。用非常高剂量的药物治疗杀死了类器官中的细胞。然而，如此高的剂量可能会对患者产生毒性，因此研究人员调查了可能对联合治疗有效的药物。使用类器官筛选129种药物以确定是否会单独或与靶向EZH2的药物组合来杀伤肿瘤。

研究人员还表明，类器官对现有药物的反应可以预测患者对实验疗法的反应。这表明类器官可能有助于患者获得 治疗。

3、肥胖诱发结肠癌机制终于出炉！两种降糖药治疗很有效

肥胖人群在世界范围内呈上升趋势，且与结肠癌发病有关，但其机制一直是个谜。在一项新研究中，耶鲁大学的研究发现了肥胖如何驱动小鼠肿瘤生长，并揭示了对抗这种癌症发病机制的潜在策略。

研究小组研究了植入肿瘤或结肠癌遗传模型的小鼠。研究人员首先研究了高脂饮食对小鼠的影响。然后他们给了小鼠两种药物中的一种：一种是控制释放的线粒体质子团（CRMP），另一种是二甲双胍（一种全球最常用的糖尿病处方药），是在肝脏中燃烧脂肪的药物。

研究小组发现高水平的胰岛素是肥胖和结肠癌之间的联系。胰岛素增加肿瘤中葡萄糖的摄取，促进肿瘤生长。研究人员还发现，两种药物都能降低胰岛素水平并减缓小鼠的肿瘤生长。

研究人员表示，这项研究首次证明肥胖引起的高胰岛素水平通过增加这些模型中的葡萄糖摄取来驱动结肠癌，虽然需要进一步的研究来确认这些发现是否适用于人类，但胰岛素减少疗法：二甲双胍、CRMP、甚至运动都可以帮助减缓或预防结肠癌。

4、宫颈癌HPV筛查干预降低了CIN3+诊断的几率

根据7月3日 美国杂志上发表的一项研究，使用原发性人乳头瘤病毒（HPV）检测与细胞学检查相比，在48个月时，检测出宫颈上皮内3级瘤变（CIN3）或更差（CIN3 +）的可能性降低。

来自加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的一项随机试验，以评估组织学证实的CIN3 +累积事件，通过单独的HPV检测或基于液体细胞学检测。总体而言，19,009名女性被随机分配到干预组和对照组（分别为9,552和9,457）。干预组的妇女接受了HPV检测，而对照组的妇女接受了液体细胞学检测。

总体而言，干预组和对照组分别有8,296和8,078人完成了研究。研究人员发现，在48个月时，干预组与对照组相比，检测到的CIN3 +和CIN2 +明显减少。每1000名女性中，干预组和对照组的CIN3 +发病率分别为2.3和5.5，CIN2 +的相应比率分别为5.0和10.6。

作者写道，在接受宫颈癌筛查的女性中，与细胞学检测相比，使用原发性HPV检测可显着降低48个月CIN3 +的可能性。需要进一步的研究来了解长期临床结果和成本效益。

5、研究发现饿死肿瘤的新路径

肿瘤通过制造更多的癌细胞来生长、生长、再生长。但这通常意味着增长速度如此之快以至于氧气供应变得稀缺，此时肿瘤内的细胞开始窒息。如果没有氧气，这些分裂细胞就会努力制造足够的天冬氨酸，这是许多细胞生长过程中的关键成分。

研究表明，氧缺乏组织中的肿瘤减少了天冬氨酸的产生，医生可以用药物靶向这个靶点。科学家们已经知道，当某些肿瘤疯狂生长超出血液供应时，它们在低氧条件下生长就变得缓慢。但不明白为什么会发生这种情况。氧分子参与了大量细胞的化学反应，其中任何一种反应都可能会限制其生长。

研究人员模仿了从28名患者（包括血液、胃癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌患者）采集的癌细胞中的氧剥夺，这些细胞有许多在低氧条件下表现出生长迟缓，但其他细胞不那么敏感，并且完全没有受到治疗困扰。研究人员注意到最敏感的细胞在缺氧条件下失去了天冬氨酸，没有氧气的细胞不能制造天冬氨酸，但似乎耐药细胞能够从环境中获得。在敏感细胞中，天冬氨酸的缺乏不仅会影响新蛋白质的生成，还会影响依赖于天冬氨酸的其他一些过程，例如遗传物质的合成。

研究人员发现，许多抵制缺氧的癌症有一些特殊之处：他们开启了一个名为SLC1A3的基因，将天冬氨酸从周围环境中吸走。当Garcia-Bermudez在通常对低氧敏感的实验室生长的癌症中开启这种基因时，它们生长得更快。抗天冬氨酸治疗可能有一天会为典型的化疗和放疗提供补充疗法。

威斯康辛大学麦迪逊分校的研究人员发现，一种名为Munc13-4的蛋白质可以帮助癌细胞分泌大量的外体，微小的、带有膜的包裹，里面含有能刺激肿瘤进展的蛋白质和MAR。这项发表在《细胞生物学杂志》上的研究，有望开发出一种新的治疗方法，通过停止体外产物来阻止肿瘤的生长和转移。

癌细胞产生大量的外泌体，这在许多不同的方面促进了肿瘤的进展，它们可以将致癌的基因转移到邻近的细胞以增加其增殖，它们可以含有重组癌细胞周围环境的蛋白质，使癌细胞扩散到其他组织，它们可能含有干扰身体对肿瘤产生免疫反应能力的信号因素。

威斯康星大学麦迪逊分校的研究小组成员发现钙会刺激侵袭性乳腺癌细胞外泌体的分泌，体外释放依赖于一种叫做Munc13-4的钙结合蛋白，移除这种蛋白质，或者用一种不能结合钙的突变体替换它，可以防止乳腺癌细胞在钙的作用下释放外泌体。

研究人员发现Munc13-4与另一种叫Rab11的蛋白质一起工作，以促进能够与质膜融合并释放外泌体的多囊体的发育。从癌细胞中释放出来的外泌体携带一种叫做MT1-MMP的酶，这种酶可以降解癌细胞周围的细胞外基质。这有助于癌细胞分散在身体周围形成继发转移瘤。

档研究人员耗尽Munc13-4时，则减少了乳腺癌细胞中含有mt1 - mmp的外泌体的释放，抑制了细胞降解细胞外基质的能力。研究人员表示：总的来说，我们认为增加Munc13-4的表达，加上钙含量的升高，会促使高侵袭性癌细胞释放出增强的外体，而Munc13-4是治疗干预的潜在靶点。

https://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-13/experts-anticipate-a-growing-menu-of-frontline-options-in-liver-cancer?p=1

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