收藏|2019非小细胞肺癌靶向治疗年初大盘点

肺癌的发病率和死亡率居于我国恶性肿瘤之首，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，约占肺癌总数的80%~85%。传统的细胞毒类药物使得NSCLC治疗取得了一定的疗效，但是，治疗效果不尽人意，生存期普遍较短。

非小细胞肺癌与多种致癌突变密切相关，如EGFR突变、ALK重排、c-MET扩增和PD-1/PD-L1通路持续激活等。目前针对驱动非小细胞肺癌基因突变的EGFR-TKI、ALK 抑制剂、血管内皮抑制剂及免疫靶向药PD-1/PD-L1抑制剂相继上市，使得NSCLC患者的生存期延长、生活质量提高得以实现。

近年来，随着各类分子靶向药的相继问世，分子靶向治疗给癌症患者带来了新曙光，EGFR、ALK的靶向药物、抗血管生成药物及PD-1/PD-L1抑制剂高效、低毒、特异性强的特点，显著改善了非小细胞肺癌患者的的预后与生存期，成为治疗非小细胞肺癌的中坚力量。目前，已有5类非小细胞肺癌的靶向药已批准上市，他们分别是：

a. 针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），简称为EGFR-TKI

b. 针对ALK的抑制剂

c. 针对VEGF的靶向药物

d. 针对VEGFR2的靶向药物

e. 免疫治疗药物。

EGFR-TKI

中国的非小细胞肺癌患者，EGFR总突变率约为30%。

第一代EGFR-TKI

吉非替尼和厄洛替尼是FDA批准上市的两个可逆性第一代EGFR-TKI，主要用于治疗伴有EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

埃克替尼是我国自主研发的第一个EGFR-TKI，也是全球第三个上市的EGFR-TKI。

NEJ026研究是首个探讨贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗初治的EGFR突变型NSCLC的Ⅲ期研究；在预设的中期分析中达到了主要研究终点：贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长了PFS（16.9m vs. 13.3m，HR：0.605，P=0.0157），ORR 72.3% vs. 66.1%。期待正在进行的多个Ⅲ期临床研究为我们带来惊喜的结果！

第二代EGFR-TKI

针对第一代EGFR-TKI的耐药问题，研究人员研发了全新的第二代EGFR抑制剂———阿法替尼和达克替尼。其不仅能抑制EGFR突变体外，还能同时抑制耐药的EGFR-T790M突变体。

ARCHER 1050研究是第一项头对头比较第二代EGFR-TKI达可替尼(Dacomitinib)与第一代EGFR-TKI的Ⅲ期临床研究，之前报道的PFS结果显示Dacomitinib组的PFS达到14.7个月（14.7个月vs. 9.2个月），在我国患者群体中，PFS达到18个月。而的生存结果显示，达克替尼组OS达到34.1个月，吉非替尼组则为26.8个月。

第三代EGFR-TKI

由于获得性耐药，一线接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者，通常会在6~12个月内失去作用。由于阿法替尼对EGFR-T790M和野生型EGFR的选择性不佳，不良反应明显。2015年11月13日FDA批准第三代EGFR-TKI——奥西替尼，用于治疗局部晚期或转移性EGFR-T790M突变阳性NSCLC。奥西替尼对EGFR-T790M阳性NSCLC患者的脑转移具有良好的抑制作用。

在Ⅲ期FLAURA研究中，奥希替尼用于EGFR mu+NSCLC患者的一线治疗，与标准EGFR-TKI相比具有显著获益（PFS 18.9个月）。

ALK阳性的晚期NSCLC靶向治疗

约有2%~7%的非小细胞肺癌患者中存在ALK基因重排，ALK基因通过与EML4基因融合形成EML4-ALK基因，导致ALK激酶功能失调。ALK融合基因是继EGFR之后发现的另一个NSCLC治疗的重要靶点，它的发现促进了NSCLC分子靶向药物的研发。

第一代ALK 抑制剂

2011年，NCCN和ESMO同时推荐ALK阳性NSCLC一线治疗药物，首选克唑替尼。2013年，我国CFDA批准了克唑替尼作为用于晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。

第二代ALK抑制剂

尽管ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的初始反映良好，但患者往往会在治疗中出现耐药性，由于其透过血脑屏障的药物浓度较低，中枢神经系统复发转移较常见。第二代ALK抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼等的结构与克唑替尼有很大的区别，能够抑制克唑替尼继发耐药性突变。

色瑞替尼：由诺华制药有限公司开发研制，于2014年4月经FDA批准上市，用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗失败或不能耐受的晚期转移性NSCLC患者。

艾乐替尼：抑制RET，但不抑制MET和ROS1。2014年7月率先在日本上市。

抗血管生成药物治疗晚期NSCLC

新生血管能为肿瘤生长提供氧和营养素，通过抑制血管生成能够抑制肿瘤发生、发展和转移，从而达到治疗的目的。VEGF/VEGFR是一组影响血管生成的重要的配体和受体，其在多种肿瘤细胞表面过度表达。近年来致力于通过抑制VEGF与VEGFR结合阻断下游通路的激活，抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长。目前抗血管生成的靶向药物主要包括：贝伐珠单抗、重组人源化内皮抑制素（恩度）、雷莫芦单抗。

PD-1/PD-L1抑制剂

肿瘤免疫治疗是通过增强机体免疫系统提高抗肿瘤的免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。PD-1主要表达于T细胞表面，可以调节T细胞的活性及增殖；PD-1的配体PD-L1表达于多种肿瘤细胞上。在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1信号通路持续激活可使T细胞免疫效应降低，导致了肿瘤细胞的免疫逃逸，促进肿瘤生长。NSCLC可通过表达PD-L1来诱导形成免疫抑制性的微环境，逃避机体的抗肿瘤免疫效应。

目前已在中国上市的Nivolumab（纳武单抗，O药）和Pembrolizumab（派姆单抗，K药）属于人源化拮抗PD1的IgG4抗体，可以阻断PD1与PD-L1的结合，从而起到抗肿瘤的作用.O药和K药在NSCLC患者的治疗中表现出很好的疗效和耐受性，目前，正在尝试将PD-1/PD-L1抑制剂与其他治疗方式（放疗、化疗、分子靶向治疗）一起应用于NSCLC的多线治疗中。

其他——Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）

2018年11月12日，FDA加速批准Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司共同开发的Vitrakvi（larotrectinib，代号 Loxo101）上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者。

Vitrakvi是一种口服选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，用于治疗携带NTRK融合蛋白的实体瘤。只要基因检测到NTRK1、NTRK2和NTRK3中任何一个发生突变，都可以使用拉罗替尼。

靶向疗法耐药后怎么办？

靶向疗法始终存在耐药性的问题，这是目前临床靶向治疗亟待解决的一个重要难题。未来肿瘤治疗的前景将会是针对肿瘤细胞的特定靶点的个体化靶向治疗，因此医药研究者仍需不断努力迎接挑战。

通常，TKI耐药后，疾病会出现缓慢进展、局部进展和快速进展三种不同类型的进展，对应策略视情况而定。

1.疾病进展速度较快

若患者被检测为T790M突变，那么给患者换三代的TKI（AZD9291）靶向药，来逆转他的耐药，换药之后患者仍可以获得很好的疗效；若患者不是T790M突变，需结合患者体能给予化疗或姑息治疗，也可选择免疫治疗。

2.局部进展，原有的病灶稳定，而出现新的孤立转移灶，也就是“寡转移灶”。

出现这种情况，通常继续TKI治疗的同时对“寡转移灶”进行局部治疗，如局部放疗、消融治疗等，甚至某些特殊情况可以对局部进行手术切除。

3. 缓慢进展（在用的药物对患者的疗效下降，逐渐出现耐药。）

出现这种情况，继续应用原来的TKI类药，再联合其他用药，延长疾病的缓慢进展期，也能让患者有很好的生存获益。

NSCLC靶向治疗的相关基因检测

所有晚期的NSCLC患者，在条件许可的情况下都应当进行肿瘤组织或脱落癌细胞的EGFR、ALK突变检测，以明确靶向药物的敏感位点和可能存在的耐药情况。

例如，EGFR突变的NSCLC患者，服用一代靶向药易瑞沙、凯美纳耐药，通常是因为发生了EGFR20 T790M突变，该突变概率在60%左右。第三代靶向药奥希替尼（AZD9291）主要应对的是EGFR 20 位点T790M突变的情况，目前已经在国内上市。所以针对此类二次突变，选择9291仍能继续起效，控制病情，而且效果很明显。

同时，也可能发生其他基因突变：