2019脑瘤全球最新研究进展盘点及临床试验推荐！

近年来，胶质瘤已经使数位名人相继离世，也因此越来越多的被大家熟知。除了麦凯恩，2009年，美国参议员肯尼迪，2015年前副总统乔拜登的儿子博比登以及2018年李敖，都是因为这种恶性程度很高脑瘤去世。

据美国专业医生介绍，GBM的全面护理治疗标准包括手术，放疗和化疗，手术切除初始肿瘤到肿瘤复发时间的中位时间仅为6.9个月，中位生存期仅为14.6个月，并且复发几率将近100%，在治疗过程中容易出现对传统治疗的抵抗，在过去的30年中，GBM患者的临床结果几乎没有改善，迫切需要新的治疗方式。

今天我们一起来看下全球范围内脑瘤的进展有哪些？

靶向治疗

VEGFR靶向药物——贝伐珠单抗

众所周知，贝伐珠单抗是目前脑胶质瘤FDA获批的靶向药物，它对无进展生存期的延长作用曾令医学界备受鼓舞，但随后其被证实在总生存期延长方面表现平平，未能延长总生存期。目前，贝伐珠联合化疗药物、病毒载体、放疗及与免疫药物对比的临床Ⅲ期正如火如荼的开展，我们拭目以待。

MAPK重要信号通路——BRAF抑制剂

在基因突变较少的儿童低级别胶质瘤中，MAPK信号通路是其主要的突变来源，BRAF基因是MAPK信号通路中的重要组分，在胶质瘤的发生发展中起重要作用。

2017年，加拿大的一项研究发现BRAF V600E突变的低级别儿童胶质瘤患者对常规放化疗不敏感，10年的无进展生存率（PFS）为27% ，而BRAF野生型PFS为60.2%。6名BRAF V600E突变的患者在常规治疗疾病进展后使用了BRAF抑制剂，响应显著，肿瘤缩小49%到80%（如下图红框所示），这6名患者后续平均服药18.5个月，这期间疾病稳定。

MAPK重要信号通路——MET抑制剂

儿童胶母中较常见的致癌基因融合约占10%，MET抑制剂的模型研究发现其能抑制MET突变的肿瘤生长。

一名8岁的男孩，具有复发的小脑胶质母细胞瘤，伴随PTPRZ1-MET基因融合，使用MET抑制剂克唑替尼治疗后，11周内肿瘤显著减小（如右图上方长箭头所示），此位置症状缓解，但其他的位置发生新的耐药病灶（如右图下方三角箭头所示），由此可见综合治疗可能是达到持久临床获益的必经之路。

MET融合形式及MET抑制剂治疗效果

全球胶质瘤疫苗治疗进展盘点

胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤，这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞，大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织。想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。

NeoVax疫苗

个性化的“新抗原”疫苗可以刺激对胶质母细胞瘤的反应，疫苗产生的免疫T细胞会到达脑肿瘤中，使癌细胞周围产生热的炎症环境，可显著改善胶质母细胞瘤患者的生存期，中位生存期也达到了16.8个月！

“这是第一次证明疫苗可以产生针对肿瘤的免疫细胞，可以从血液流入胶质母细胞瘤中，” 该研究的资深作者David Reardon博士说。Reardon是Dana-Farber神经肿瘤学中心的临床主任。

1 / 1b期试验旨在评估疫苗方法的可行性和安全性。

为了给每个患者制备疫苗，对初始手术期间移除的肿瘤组织进行DNA分析并与来自患者的正常DNA进行比较以鉴定出由肿瘤细胞表达的新抗原。然后在实验室中合成并形成疫苗。当给予患者时，疫苗中的新抗原“训练”免疫系统以检测并攻击胶质母细胞瘤肿瘤细胞。

10名患者参加了疫苗研究。实际参与的8名患者，制备的疫苗含有7至20种新抗原肽。在接种疫苗的8名患者中，只有未接受过地塞米松的两名患者对疫苗治疗产生强烈应答。其他接受过地塞米松治疗的患者都未对疫苗产生响应。

地塞米松经常用于治疗颅内肿瘤引起的脑水肿，同时它还是一种强力的免疫抑制剂。研究人员认为地塞米松使得患者全身的幼稚T细胞和记忆T细胞衰竭，这才让用过地塞米松的患者对癌症疫苗响应不好。并建议胶质瘤患者使用bevacizumab治疗脑水肿。

“已经证明疫苗非常安全，并且可以刺激胶质母细胞瘤的免疫反应，”Reardon说，“下一步下一步是把癌症疫苗和免疫检查点抑制剂联用：“这样可以把免疫反应从分子刹车中释放出来，以便T细胞能够对肿瘤做出更强烈的反应。免疫检查点抑制剂和新抗原疫苗有望具有协同作用，从而产生更强的抗肿瘤免疫反应。”

目前这款疫苗仅处于临床试验阶段，我们期待更多的临床数据公布。（NCT03422094 华盛顿大学医学院）

新诊断胶质瘤--SurVaxM

另一种名为MIMIVAX生物科技公司的SurVaxM的疫苗正在丹娜法伯进行II期临床试验，它是针对刚刚诊断为胶质母细胞瘤的患者的。（NCT02455557 招募结束）

SurVaxM是一款全球首创的肽模拟肿瘤疫苗，可以靶向一种叫做Survivin的细胞存活蛋白，该蛋白存在于95%的恶性胶质瘤患者和许多其他癌症患者中。SurvAxM具有刺激T细胞免疫以及抗体导向survivin通路抑制的双重作用机制，可以控制肿瘤生长和预防或延缓肿瘤复发。SurVaxM已经获得美国FDA孤儿药称号。

关键的中期结果包括接受SurvAxM联合治疗的患者中有91%的患者获得12个月的总生存期（OS-12），历史标准治疗相应生存率为61%；96%的患者获得6个月的无进展生存期(PFS-6)，而历史标准治疗为54%。在这项研究中，63名患者中有13名在12个月内仍未进展。迄今为止的证据表明，SurVaxM易于给药，安全，耐受性好，副作用小。

新诊断胶质瘤--DCVax-L

生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤（GBM）的III期临床研究的中期试验数据。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT00045968），从2007年开始就已经在美国、加拿大、德国、英国等超过80个医疗中心先后进行试验研究开展，以评估DCVax-L治疗GBM的疗效和安全性。此次所更新的设盲中期试验数据自2017年3月开始收集，其记录截至到2018年10月份。

该研究共有331例患者入组，最后一批患者入组时间为在2015年11月。所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周标准护理治疗SOC）放化疗。研究中，患者以2：1的比例被随机分配接受SOC+DCVax-L（n=232）或SOC+安慰剂（n=99）。【注：该研究将外周血单核细胞（PBMC）用作安慰剂】

到目前为止，所有入组研究的患者中已有90%接受了DCVax-L治疗，这是由于研究设计中内设的交叉选择。对整个患者群体不同时间点OS中期数据的KM生存分析结果如下：

截止到论文发表时，入组临床超过三年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6％)仍然保持存活。

UCLA的研究人员花费了将近20年的时间致力于激活抗脑癌的树突状细胞。Liau和她的团队是第一批在胶质母细胞瘤患者中测试树突状细胞疫苗的研究人员，因为先前这种肿瘤被认为是具有免疫特权的，即免疫系统不会攻击它。但Liau和她的同事能够在先前的研究中证明，在接种疫苗后，身体实际上可以对脑部肿瘤产生免疫应答。

Dendritic cell with tumor cell materials

(图片来源 UCLA)

Liau表示， DCVax-L疫苗的独特之处在于它不是针对单一抗原，这种治疗方法实际上是使用患者自己的肿瘤标本来制造疫苗，是一种针对个体患者和其肿瘤定制的个性化免疫疗法。”

树突状细胞免疫治疗(图片来源 nwbio)

该疫苗通过将在患者手术期间移除的脑肿瘤组织裂解物与从他或她的血液抽取的树突状免疫细胞组合起作用。树突状细胞在实验室中被激活以对抗肿瘤细胞，然后注入患者体内，激活T细胞攻击肿瘤。总之，DCVax-L疫苗能够教导免疫系统与癌症作斗争。

值得注意的是，每一个激活的、装载肿瘤特异性抗原的树突状细胞都具有很大的乘数效应（multiplier effect），可动员数百个T细胞和其他免疫细胞。因此，小剂量的此类树突状细胞就可以动员大规模、持久的免疫应答。同样重要的是，DCVax-L是无毒的。在迄今为止的临床研究中，长达10多年和超过1000个疗程的治疗中没有出现任何诸如化疗涉及的毒性，也没有发生治疗相关的严重不良事件。

溶瘤病毒--PVSRIPO

美国杜克大学癌症研究所的科学家们使用脊髓灰质炎病毒（PVSRIPO），显著延长了脑胶质母细胞瘤患者的生命的重磅研究发表在医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的研究引起医学界广泛关注。

研究人员在一项1期临床试验中，总共招募了61名患者，并在他们的头骨上设置了导管，让病毒得以直接进入大脑，攻击肿瘤。CD155在胶质母细胞瘤中有高度表达，而这种经过处理的病毒能针对表达CD155的肿瘤细胞，选择性地入侵并进行复制，最终导致肿瘤细胞的裂解。

试验结果

治疗组的中位生存期是12.5个月，与11.3个月的历史数据相差无几；
在2年这个时间节点上，治疗组的生存率是21%，已经比历史数据（14%）高出50%；
在3年这个节点，治疗组的生存率同样为21%，而历史数据仅为4%。这意味，经过病毒的治疗后，这个生存率猛增5倍！

溶瘤病毒创造恶性脑瘤完全缓解的治疗奇迹！

截止2018年3月20日，8名患者对治疗产生治疗应答，2名患者的脑胶质瘤病灶完全消失，达到了完全缓解！

▲患者脑部肿瘤的缩小清晰可见（图片来源：《NEJM》）

这位患者，经过PVSRIPO溶瘤病毒治疗7个月后，病情复发后使用洛莫司汀治疗，经过12个月的洛莫司汀治疗后，病人的病灶完全消失并保持了20个月的无病状态，并且在PVSRIPO溶瘤病毒治疗发生出血后57.5个月仍然存活。

真实案例

20岁出头的斯蒂芬妮·利普斯科姆（StephanieLipscomb）是一名脑胶质瘤复发患者，几乎已“无药可治”，仅剩几个月的生命。幸运的是，她成为了首名接受这项试验性病毒治疗的患者。在接受治疗后，她大脑里的肿瘤不断缩小。在2014年，肿瘤竟彻底消失了。这个“奇迹”经美国CBS电视台栏目《60分钟》报道后，震惊全美。

对此，一名研究者感慨：“我研究脑肿瘤已经50年了，从来没见过这么好的成果。”

不过，该研究的另一名作者指出：“与许多免疫疗法相似，一些患者并不会得到缓解。但一旦患者出现缓解，就可能存活很久。”

据悉，研究人员们计划在2期临床试验中，将这款病毒疗法与现有的化疗相结合，治疗复发性胶质母细胞瘤。目前，患者招募已经启动。我们期待这款疗法能早日上市造福患者！（NCT02986178 杜克大学二期试验正在招募。关于临床试验的详细信息可登录医学部进行初步评估）

对抗脑瘤黑科技--电场疗法

美国FDA在2015年批准了一种电子帽Optune，用于治疗新诊断胶质母细胞瘤的治疗。

通常使用头盔式服装覆盖整个头颅来预防肿瘤扩散至脑的更多区域，并根据肿瘤的位置和大小来调整服装，最终有效的清除肿瘤。Optune电子帽原理是利用癌细胞特殊的电学性质来使用电场干扰其分裂最终导致癌细胞死亡，可以在保证健康细胞基本不受伤害的同时杀死癌细胞。在一项近700人的试验中，配合化疗使用电子帽的患者，中位总生存期可以达到21个月，而对照组是16个月。