ALK（间变性淋巴瘤激酶）是一种基因，可以指导身体如何制造蛋白质，协助细胞间的相互通讯。ALK基因容易发生突变，常见的是ALK基因融合（重排），意思是该基因的一部分被打破，并连接到另一个基因上，而无法发挥正常的功能，这样会增加若干种癌症的发病几率，最常见的就是肺癌，这种基因突变通常被称为ALK阳性。
ALK阳性的肺癌患者治疗要首选靶向药，也就是ALK激酶抑制剂。
ALK抑制剂种类
一代：克唑替尼
二代：色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼
三代：劳拉替尼
临床研究中：ensartinib和repotrectinib（TPX-0005）
自FDA批准crizotinib（克唑替尼，Xalkori）以来，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗有了很大的改善，大大延长了生存期。近年来，又有多种ALK抑制剂获批，增加ALK阳性肺癌患者的治疗选择，同时，也正正接受挑战，对于这些ALK抑制剂，到底该用谁更获益！
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目前，对于ALK阳性的肺癌患者，首选治疗方案为克唑替尼，但入脑性不强。如果出现耐药，再考虑二代ALK抑制剂阿来替尼或色瑞替尼或布加替尼。
阿来替尼或色瑞替尼已经获批一线，可以替换克唑替尼，直接用。
布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。已经获批克唑替尼耐药的二线治疗。
另外，劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物，可抑制克唑替尼耐药后的9种突变，对二代靶向药耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，可以作为其他ALK靶向耐药后的保底药物。
克唑替尼霸占ALK一线多年后，谁与争锋？
2011年，克唑替尼成为第一个ALK抑制剂，获得FDA批准用于ALK阳性的NSCLC的一线治疗，也问世中国临床多年。虽然有效，但许多患者在治疗约1年后通常会发生耐药。
2017年，该难题迎刃而解，FDA批准了两款能够替代克唑替尼的ALK抑制剂，分别是ceritinib（色瑞替尼，Zykadia）和alectinib（阿来替尼，Alecensa），用于ALK阳性肺癌的一线治疗。
来自III期ALEX试验的更新数据显示，阿来替尼的中位无进展生存期（PFS）为34.8个月，克唑替尼相仅为10.9个月。此外，阿来替尼在脑转移患者中显示出较优异的活性，该类患者人群中，中位无进展生存期分别为27.7个月和7.4个月。
在获批的3种一线治疗药物中，一些肿瘤专家更倾向于选择阿来替尼，因为基于这些III期临床试验的结果，阿来替尼已经成为标准治疗方法。
2017年是ALK抑制剂丰收的一年，Brigatinib（布加替尼，Alunbrig）于4月获得FDA加速批准，用于治疗对先前克唑替尼耐药的转移性ALK阳性NSCLC 患者（二线适应症）。目前，布加替尼的临床试验正在探索其一线治疗的效果。
对于新出现的ALK抑制剂，如ensartinib和repotrectinib（TPX-0005），也显示出早期的希望。
应对ALK脑转移，阿来替尼一线最优解！
来自III期ALEX试验的更新数据显示，阿来替尼在脑转移患者中显示出较优异的活性，该类患者人群中，中位无进展生存期分别为27.7个月和7.4个月。
阿来替尼阻止了脑转移的发展，这是非常大的一个进步，因为对于所有NSCLC患者来说，脑转移出现比率高，而用克唑替尼治疗的患者，药物血脑屏障渗透性差，治疗效果差。在长期随访中发现，脑转移患者使用阿来替尼无进展生存期可高达36个月，这是非常了不起的。因此，对于未来的新药开发设定了很高的标准。
三代ALK抑制剂劳拉替尼在Ⅱ期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移瘤的持久的疗效。先前接受过2-3种ALK抑制剂治疗后的患者客观缓解率达39%，颅内缓解率达48%。
另外，对于脑转移的患者，可以考虑对单个病灶进行立体放疗，出于对于神经认知功能的顾虑，也需要慎重选择，经过详尽评估后方可实施。
布加替尼“保二线争一线”，2019将见分晓！
几年前，克唑替尼是唯一的ALK阳性肺癌的一线治疗选择。直到2017年，色瑞替尼和阿来替尼被批准，成为克唑替尼的有效替代药物。布加替尼也获得了较好的试验结果，预期将在2019年被批准于一线。
在二线治疗中，布加替尼的无进展生存期令人印象非常深刻，为16-17个月，高于同类其他试验。
最近，III期ALTA-1L试验中，在先前未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，对比克唑替尼，布加替尼组中位无进展生存期显着延长。具体而言，布加替尼和克唑替尼的无进展生存率分别为67％和43％，布加替尼的客观缓解率为71％，克唑替尼为60％。此外，2019年ASCO年会上提供的数据显示，布加替尼能改善患者的生存质量，并延长生活质量改善的持续时间。
目前，仍在等待布加替尼一线治疗数据成熟有望2019年获得FDA审批，布加替尼可能成为另一种二代ALK抑制剂，用于一线治疗。
阿来PK布加，毒性谁更小？
对于阿来替尼，副作用通常为轻微肝功能异常，肌酸磷酸激酶（CPK）水平增加一些，有些患者会有轻度疲劳。对于布加替尼，到目前为止，可能需要注意高血压和早发性肺部症状。这就是为什么布加替尼在第一周每天服用90毫克，然后逐渐增加至180毫克。
然而，多数副作用发生在治疗起始后的前1周或2周内。
ALK新星ensartinib/repotrectinib，呼之欲出！
ensartinib和repotrectinib的数据都显示出早期的治疗希望。ensartinib与克唑替尼相比的III期试验已经完成。将来会有更多的ALK抑制剂陆续问世。
对于非小细胞肺癌患者，推荐欲使用ALK抑制剂的患者进行活组织检查，用药前提是必须要ALK基因阳性突变，如果没有突变，选择化疗药的获益更大，后续还会有相关的临床试验进行比较，可以帮助我们确定药物的使用顺序。
劳拉替尼保底，应对所有耐药！
像色瑞替尼、艾乐替尼已经用于一线治疗，研究发现后续的耐药机制发生了变化，其他的ALK突变驱动了耐药的发生，尤其是G1202抗性突变。
2018年11月2日，FDA批准了Lorlatinib劳拉替尼，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂（阿来替尼、色瑞替尼）治疗后进展的患者。
在临床前研究中，第三代ALK抑制剂劳拉替尼显示出对大多数ALK抑制剂耐药患者的活性。然后，临床上，显示在第二代ALK抑制剂或两线ALK抑制剂治疗仍进展的患者的应答率和无进展生存期优势。因此，我相信这是一种有价值的三代靶向药。
因为，无论是先用一代靶向药，还是二代，最终都会发生耐药而换其他的靶向药，劳拉替尼将是最后的保底药物，对其他ALK抑制剂耐药仍有效。的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗推荐。
靶向药选择，离不开基因检测！
对于肺癌靶向药的选择，患者必须清楚的是用药前一定要先检测，精准靶向治疗才是晚期NSCLC诊疗的大势所趋。我们要检测，不要猜测。没有ALK基因突变，那么请放弃使用ALK抑制剂。
临床上，通常会选择二代测序（NGS）来检测ALK基因的突变情况。从历史上看，荧光原位杂交（FISH）在有效性、假阳性和假阴性方面存在一些固有问题。因此NGS基因检测突出重围，成了常规检测方式。
目前，除了选择有组织的切片进行基因检测，也可以选择血液检测，即ctDNA基因检测，二者结果并无差异。如果ALK阳性，既可以获益于靶向药，阴性，择再考虑其他治疗手段。
全部都耐药了，怎么办？
研究表明，几乎所有的靶向药治疗后都会出现耐药问题，只是有的人耐药早，有的耐药晚。那么，患者耐药后，一定要再重新进行一项基因检测，寻找发生耐药的机制，对症治疗。
若发生的仍为ALK其他位点的基因突变，可以换用其他ALK抑制剂。由于劳拉替尼是其他ALK抑制剂的保底药物，再没有其他标准选择的时候可以寻找临床试验，尝试新的治疗机会。
若发生的是驱动基因旁路激活突变，包括EGFR旁路激活，KIT基因扩增，或其他驱动基因突变；若是EGFR、KIT或其他驱动突变导致的旁路激活，需要针对这些靶点突变用相应的靶向药。
耐药原因不明的，也可以再取组织进行活检，看看是否是发生了组织学变化，这时候可能就需要化疗或者医生推荐的其他治疗手段。
注意，在选择靶向药或者其他治疗方案的过程中，基因检测结果尤为重要，所以选择一家的基因检测公司也极其重要，获得一份精确的基因检测报告，准确报告肿瘤患者的基因情况，精准指导用药选择，不会贻误治疗时机，给患者一个最获益、最的指导。
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美国
凯瑞思（NGS全基因检测：组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国，采用多平台检测方法，交互印证，保证结果更精准：免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检测技术）
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https://www.onclive.com/web-exclusives/sequencing-issues-abound-as-alk-positive-nsclc-armamentarium-expands?p=3
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