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　　CAR-T细胞免疫疗法

　　2014年6月，只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽1亿3千万美金!仅仅过了两个月，同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功一次性融资1亿3千万美金，这样JUNO一年之内已经融资超过3亿!这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱?因为它们掌握了一项技术，一项叫CAR-T的技术，一个也许能无进展生存癌症的技术!

　　什么是CAR-T疗法

　　CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

　　CAR-T疗法的概念最早来自于Zelig Eshhar教授，他提出将抗体的轻重链连接到T细胞表面TCR的恒定区上，随后又将scFv(T细胞表达的抗体单链的的可变区)替换轻重链，避免了多次重复的转基因，这就是第一代CAR-T疗法。

　　其实质是将嵌合抗原受体(CAR)导入T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞。一旦T细胞表达这种受体，便可用单个融合分子与抗原进行特异性结合并激活T细胞。这一技术最重要的一点是，能够在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤效力的T细胞，从而使得这一技术走向临床。

　　迄今为止，CAR-T技术已经发展到了第三代，最成功的莫过于选择CD19这个B细胞抗原做靶标了，CAR-T的光芒注定开始闪耀，在慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中取得了显著的疗效。

　　CAR-T细胞疗法的原理

　　CAR-T细胞疗法，像所有形式的癌症免疫治疗一样，希望能够加强免疫系统内在的抗癌能力。机制为修改患者体内的T细胞，以完成抗癌任务(T细胞是白细胞的一种，是身体中为抵御疾病感染和肿瘤等疾病而生成的英勇斗士)。

　　 CAR-T细胞疗法的原理

　　为了将正常T细胞转化为CAR-T细胞，技术人员首先从患者的血液中提取T细胞，并在实验室中对其进行生物学操作，在其表面产生名为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白质。此时的肿瘤细胞蛋白已经成为了抗原，CAR的作用是首先使T细胞能够锁定特定肿瘤细胞蛋白，再“通知”T细胞杀死肿瘤细胞。先通过实验室繁殖到一定量的CAR-T细胞再注射到患者体内，能够增大CAR-T细胞在体内的存活几率。一旦存活，CAR-T细胞将继续在患者体内繁殖，并有效对抗癌症。

　　CAR-T细胞疗法的临床试验目前涉及到了部分儿童和成年人的血液癌症，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。

　　FDA已经批准的CAR-T细胞疗法有哪些

　　①诺华：Kymriah(tisagenlecleucel)

　　2017年8月31日，美国FDA批准第一个基因治疗方法CAR-T细胞药物Kymriah(tisagenlecleucel)，适用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病(ALL)。这样的治疗药物获批，让癌症和其他严重和危及生命的疾病有了新的合法的治疗选择。

　　Kymriah是一种基因修饰的自体T细胞免疫治疗。每个剂量的Kymriah是使用个体患者自己的T细胞(称为淋巴细胞的一种白细胞)产生的定制化治疗。患者的T细胞被收集并送到制备中心，在那里进行遗传修饰(嵌合抗原受体或CAR的新基因表达)，其指导T细胞靶向并杀死具有表面上的特异性抗原(CD19)。一旦细胞被修饰，在它们被注入到患者体内时可以杀死癌细胞。

　　Kymriah的安全性和有效性在一项针对复发性或难治性B细胞ALL的儿科和年轻成人患者的多中心临床试验中得到证实。治疗三个月内的总体缓解率为83%。用Kymriah治疗有潜在的严重副作用。可能会产生例如细胞因子释放综合征(CRS)的风险警告，因为CRS的存在，会引起高热和流感样症状，因为CAR-T细胞的快速增殖，也产生神经系统损伤的重度损伤反应。 CRS和神经系统事件都可能危及生命。

　　Kymriah的其他严重副作用还包括严重感染、低血压(低血压)、急性肾损伤、发热和氧气减少(缺氧)。大多数症状出现在输入Kymriah后1至22天。由于CD19抗原也存在于正常的B细胞上，而Kymriah也会破坏产生抗体的正常B细胞，因此存在长时间感染的增加风险。

　　同时，FDA还扩大了Actemra(托西珠单抗)的批准，以治疗2岁以上患者因CAR-T细胞诱导的严重或危及生命的CRS副反应。在用CAR-T细胞治疗的患者的临床试验中，69%的患者CRS在一个或两个剂量的Actemra后两周内完全消除。

　　②凯特制药：Yescarta(axicabtagene ciloleuce)

　　2017年10月18日，(FDA)已批准嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)Yescarta(axicabtagene ciloleucel，前称KTE-C19)用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)，以及源于滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL(即转化型FL，TFL)。该药不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。

　　Yescarta的获批，是基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据。该研究中，共计101例患者接受了Yescarta单次输注，其中72%的患者表现出缓解(总缓解率)，51%的患者未检测到癌症残留。中位随访7.9个月的数据显示，在已实现完全缓解的患者中，估计的缓解持续时间(DoR)尚未达到。

　　安全性方面，该研究中有13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征(CRS)，31%的患者经历了神经系统毒性。最常见的(≥10%)3级或更高级别反应包括：发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者，包括：CRS、神经毒性、延长的血细胞减少(包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血)和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。

　　CAR-T疗法与常规的小分子或生物疗法不同，它是由患者自身的细胞产生。治疗时，患者血液中的T细胞被提取出，经过改造后可表达出嵌合抗原受体，从而识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞及其他B细胞。

　　Yescarta和Kymriah的原理均为将患者的T细胞进行基因修饰表达一种旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受体(CAR)，CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。

　　CAR-T疗法适合哪些患者

　　目前，FDA批准的CAR-T细胞治疗产品仅用于经过两次标准治疗失败的成人B细胞非霍奇金淋巴瘤或儿童急性淋巴细胞白血病患者。但现在临床试验开始评估CAR-T细胞治疗作为成人淋巴瘤和儿童急性淋巴细胞白血病的第一线或第二线治疗。由于临床试验，每一种癌症患者都有不同的FDA批准的细胞疗法产品。

　　经过两次治疗失败的小儿急性淋巴细胞白血病或成人侵袭性B细胞淋巴瘤患者，是接受CAR-T细胞治疗的理想选择。直到2017年年底，对于已经通过两次治疗而未达到缓解的患者，没有标准治疗方法，CAR-T细胞疗法是FDA批准的唯一一种疗法，目前对这些患者显示出显著的益处。

　　CAR-T疗法的治疗的流程

　　评估：患者需要进行很多检测和筛查，以确定CAR-T疗法是否适用于他们。

　　采集：通过分离术采集患者身上的T细胞，在这个过程中，血液通过一个机器分离出T细胞，并且将剩下的血液回输患者体内。

　　改造：T细胞会被送到实验室进行基因改造，以在其表面产生嵌合抗原受体(CARs)。CAR使得T细胞可以识别肿瘤细胞表面的抗原。

　　增殖：在实验室里，经过基因改造的T细胞不断生长，直到成千上万，这一般需要几周时间。当CAR-T细胞足够多时，就会被冷冻起来，送到患者所在的医院。

　　调节疗法：在接受CAR-T细胞输注之前，患者可能会先接受针对其癌症的化疗。这有助于为注入的CAR-T细胞创造更多的空间，使其可以在人体内扩大和增殖。

　　输注：化疗后不久，患者住进医院，医生将CAR-T细胞像输血那样重新输注到体内。这是一个一次性的过程，尽管患者可能需要在医院住上几周，以监测他们的整体状况，以及对治疗和副作用的反应。

　　恢复：CAR-T疗法的恢复期大概要持续2-3个月。在接受了CAR-T细胞输注后，患者要在医院里住1到3周，这期间医生要监测他们对于治疗的反应，并且管理出现的副作用。

　　尽管患者出现的副作用类型和严重程度因人而异，但是在治疗后的几周内都会有严重的并发症的风险。通常来说，这些并发症是暂时的，会自己消退或者得到治疗。可能的副作用包括细胞因子释放综合征，是一种有着像流感那样症状(发高烧/打冷颤)的炎症，但也可能包括低血压和呼吸困难以及其他器官功能障碍，还有神经系统方面的问题，比如意识糊涂，难以理解语言讲话，或者昏迷。

　　患者出院以后，接下来的几个月他们都需要进行定期随访，以评估副作用和对于治疗的反应。在这个期间，患者有可能会出现副作用而再次住院，不过这种情况很少见。

　　对于患者治疗反应程度的评估，根据所治疗的癌症的类型有所区别。B细胞急性淋巴细胞白血病患者需要在CAR-T细胞输注后一个月做骨髓活检。B细胞非霍奇金淋巴瘤患者在治疗后一个月要做PET扫描。在之后的几年里，患者每1-3个月都需要去看他们的医生，在这段时间里，要通过血液检测，体格检查，骨髓活检和PET或CT扫描来监测患者的疾病复发情况。

　　因为每一个患者都不一样，患者需要和医生来讨论治疗中的每一个方面，并提出可能会有的任何担忧。

　　制备过程涉及知识产权保护，不会向公众披露，以下仅作为简单示意。

　　 CAR-T的生产制备过程

　　治疗案例

　　第一位接受“CAR-T疗法”小女孩Emily

　　五年前，第一位接受“CAR-T疗法”小女孩Emily，体内癌细胞已经完全消失了5年。

　　 Emily体内癌细胞已经完全消失了5年

　　Emily无疑是幸运的。但整个治疗过程中，Emily展现的持续对抗病魔的勇气，父母对医生的信任，对临床试验的支持，都是治疗获得成功不可缺少的要素，他们坚持对病情的公开，也是带给社会的满满正能量。

　　首批接受CAR-T治疗的成人患者Bill

　　▲首批接受CAR-T治疗的成人患者Bill，至今没有复发(图片来源：Time)

　　 2年前接受CAR-T治疗的Layla（左）

　　▲2年前接受CAR-T治疗的Layla(左)，至今没有复发(图片来源：The Independent)

　　 2年前接受CAR-T治疗的Kaitlyn

　　▲2年前接受CAR-T治疗的Kaitlyn，至今没有复发(图片来源：Time)

　　CAR-T疗法相关问题

　　1、CAR-T细胞疗法的价格如何

　　目前，诺华的CAR-T细胞药物Kymriah在美国的定价为47.5万美元(一疗程，下同)，Kite的Yescarta定价为37.3万美元。

　　当诺华的定价下来后，很多投资人都表示失望，认为47.5万美元的价格定低了，因为目前骨髓移植的价格接近60万美元，根据疗效来看，CAR-T应该高于60万美元才对。由此看来，美国的两个CAR-T药物如果进入中国并上市，预计价格可能高达百万人民币。

　　在更加开放政策的支持下，国内CAR-T上市步伐也将加快。

　　“CAR-T是为数不多的中国与西方国家比肩的药品研发领域，甚至在某些方向上中国还具有领先优势。只有中国本土企业具有了研发的实力，才有可能争取到定价权，不然就只能被国外公司垄断。”专家表示。

　　上海细胞治疗工程技术研究中心去年就提出了“白泽计划”。该计划的主要任务之一就是，在未来10年内，60%的晚期肿瘤能够消退，且60%以上的中国人能用得起这种治疗技术。

　　专家预测，我国首个自主研发的CAR-T疗法有望在三年内获批，而价格也将会降到人们可承受的范围内，甚至10万元人民币以内。这也将远远低于目前的癌症疗法中免疫检查点抗体PD-1治疗常规剂量每年15万美元的成本。

　　2、CAR-T细胞疗法会有严重的副作用吗

　　CAR-T细胞疗法最常见的副作用是细胞因子释放综合征，即CRS，被称为“细胞因子风暴”。大约70-90%的患者经会发生，但它是非常短期的，只持续约五到七天。大多数患者将其描述为像严重的流感，伴有高烧、疲劳和身体疼痛。它通常在输注后的第二天或第三天开始。之所以发生这种情况，是因为T细胞一直繁殖并攻击癌症，导致体内免疫反应。

　　Tocilizumab药物是治疗CRS的有一种非常有效的治疗方法，可以相当快地逆转这种副作用。该药最初用于治疗类风湿性关节炎，但后来被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗CRS。

　　另一种副作用被称为“CRES”，它代表“CAR-T细胞相关性脑病综合征”。它通常在输注后第五天开始。患者可能会感到意识模糊，有时几天可能根本无法说话。CRES可能会让患者及其家人感到不安，但通常会持续两到四天，然后就会恢复正常，最终恢复所有神经功能。

　　CAR-T细胞免疫疗法副作用应对　　

CRS严重程度	应对措施
Low-grade的发热、疲劳、厌食	观察，避免感染，如中性粒细胞减少给予抗生素，对症治疗
明显的CRS：高热、缺氧、轻微低血压	退烧药、给氧、静脉输液和/或低剂量升压药物（如有必要）
危及生命的CRS：使用升压药物血液动力学仍不稳定；不断恶化的呼吸困难，快速的临床恶化进展。	高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施。给药托利珠单抗： 30kg以下，12mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药； 30kg以上，8mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药（最大剂量800mg）
难治性CRS：使用前述方法12-18小时内无改善或恶化	高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施。 2mg/kg甲泼尼龙起始剂量，随后2mg/kg每天给药，直到不再需要升压药物，迅速减量。如果24小时内激素无响应，重复给药托利珠单抗： 30kg以下，12mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药； 30kg以上，8mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药（最大剂量800mg）。如果第二次托利珠单抗24小时内不响应，考虑第三次给药托利珠单抗或寻求其他应对CRS的治疗措施。

　　3、CAR-T细胞疗法有哪些优势

　　主要优点是CAR-T细胞疗法是单次输注，通常需要最多两周的住院治疗，然后就完成了。相反，新诊断的非霍奇金淋巴瘤和儿童白血病患者通常需要至少6个月或更长时间的化疗。

　　CAR-T细胞疗法也是一种活体药物，其益处可持续多年。由于细胞可以长期存留在体内，如果癌症复发，它们仍会识别并攻击癌细胞。数据仍在不断更新，但15个月后，42%接受CD19 CAR-T细胞治疗的成人淋巴瘤患者仍处于缓解期。并且三分之二的儿童急性淋巴细胞白血病患者在六个月后仍处于缓解期。这些患者的癌症被认为是非常具有攻击性，并且其他标准疗法都已失败。

　　肿瘤患者如何接受CAR-T治疗

　　两种CAR-T疗法，总体缓解率都能达到80%以上，但是这种疗法进入中国的国门仍需等待。

　　很多人会担心长途奔波国外，又要办护照、买机票、订酒店……国外就医太麻烦，如果到了美国发现有些身体评估不达标，无法实行CAR-T治疗，费时费力费钱，更得不偿失了。

　　作为一个聪明的癌症患者，你应该知道国内专家和国际专家就在你身边，他们并非遥不可及，无论你在中国任何一个地区，都可以轻松的得到全球的肿瘤专家为你量身打造的诊疗方案。

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　　丹娜法伯癌症研究院血液肿瘤中心

　　丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)成立于1947年，是美国哈佛大学医学院的癌症专科附属医院，美国联邦政府指定的综合性癌症治疗中心和艾滋病研究中心，也是丹娜法伯/哈佛癌症中心的创始成员之一，产生了1位诺贝尔医学奖获得者。

　　白血病中心因其专业诊断和治疗各阶段和类型的白血病以及相关疾病而闻名世界。该中心的移植项目在血液和骨髓移植方面享有美誉，是细胞疗法基金会授权的血液和骨髓移植中心，每年为超过120名患者进行移植手术。

　　中心治疗各阶段和类型的白血病以及相关疾病，包括：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、淋巴母细胞性淋巴瘤、骨髓发育不良、骨髓纤维变性等。

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　　 Richard M. Stone, MD

　　科室：内科

　　职称：哈佛大学医学院内科教授

　　就职医院：丹娜法伯癌症研究院

　　擅长领域：白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增值性疾病的诊断和治

　　Richard M. Stone于1981年毕业于哈佛医学院，临床医学博士(MD)。并在布莱根妇女医院完成内科住院医生的培训，随后在丹娜法伯癌症医院完成血液学和肿瘤学的研究员工作(fellowship)。他从事了大量关于急性白血病及相关疾病的临床医学和基础医学的研究，并被邀请在世界各地做医学报告。

　　Richard M. Stone博士，目前是丹娜法伯癌症医院成人急性白血病研究项目的主任，也是美国内科医学委员会所属的临床肿瘤委员会的委员，血液病委员会委员。他同时还是全美白细胞临床试验合作研究委员会的副主席。他的临床治疗及研究兴趣重点集中在骨髓干细胞疾病，其中包括急性白血病，骨髓增生异常和骨髓增殖性疾病。

　　 Caron Jacobson