2019最新盘点：史上靶向药及免疫治疗指导，收藏检索备用

开启2019盘点

不知不觉中，2019年立秋已过，感慨时光飞逝！在白驹过隙的不经意间，癌症靶向治疗及免疫治疗领域取得了长足的进展。作为新药研发大国的美国不仅有新药获批，也在已获批的靶向药及免疫治疗药物扩展新适应症上下足了功夫。

中国，在癌症免疫治疗及靶向治疗方面取得的成绩就更加突出了，不仅有国产的新药问世，而进口靶向药进入医保的步伐也在策马扬鞭中。靶向药获批及进入医保的速度越来越快，我国自主研发的靶向药也在临床获得了较好的疗效。未来一定会有更多的靶向药物进入中国市场，为癌症患者提供一种崭新的治疗选择。

如今，化疗已经不再是癌症治疗的首选方式。例如，发病率最高的肺癌和乳腺癌，多数医生都会建议进行一项基因检测，筛选是否有靶向药可用，评估免疫治疗是否能够获益，靶向治疗与免疫治疗已经成为21世纪癌症治疗的新模式！

现在国内外获批的靶向药物和免疫治疗药物有很多，Vicki按照作用靶点将国内外已上市或者重点在研的靶向药归为以下的这几类，供大家参考，希望能给您带来一些指导价值（）。

PD-1抑制剂

PD-1（程序性死亡受体-1）主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。

但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。

PD-1抑制剂是一种通过基因工程改造的人源化单克隆抗体，靶向细胞表面的PD-1，可以阻止免疫细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1或PD-L2的结合，解除免疫抑制，恢复免疫功能进而杀伤肿瘤。

目前，国内外共上市6种PD-1抑制剂，其中国内企业生产的共有3种。

PD-L1抑制剂

PD-1可表达在T细胞表面，而PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与 T细胞上的PD-1结合，抑制 T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。

PD-L1抑制剂与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，可阻断PD-L1和PD-1结合，解除免疫限制功能的T细胞可以对肿瘤细胞识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。

CTLA-4抑制剂

CTLA4或CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4），也称为CD152（分化簇 152），是一种蛋白受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员，其由活化的T细胞表达并将抑制信号传递给T细胞，可以抑制免疫细胞杀伤肿瘤。

目前获批的CTLA-4抑制剂仅有伊匹单抗，是一种重组人类单克隆抗体，它与细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA-4)结合，阻断CTLA-4与配体的相互作用，恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。而伊匹单抗通常与纳武单抗联用。

以上几类药物属于免疫检查点抑制剂，但是也有对应的生物标记物预测治疗效果。目前，PD-L1、MSI和TMB被广泛使用。

抗血管生成靶向药

除上述免疫检查点抑制剂外，还有另外一类单抗抗癌药，属于抑制肿瘤血管生成的药物。但是，这类药物针对的是肿瘤细胞表面的单个靶点。例如，帕尼单抗和西妥昔单抗靶向于表皮生长因子受体EGFR；贝伐单抗和雷莫芦单抗是一种人血管内皮生长因子受体的拮抗剂。

靶向EGFR

EGFR（表皮生长因子受体）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，通路活化后影响细胞的增殖、分化、信号的传导、血管的形成、细胞凋亡的抑制等诱导癌症发生。通常发生于肺癌，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。

其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变，T790M突变是一、二代靶向药耐药后经常发生的突变类型。

非小细胞肺癌的EGFR靶向药

靶向ALK

该基因最早发现于间变性大细胞淋巴瘤，因此得名ALK（间变性大细胞淋巴瘤激酶)基因，ALK基因可激活多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。ALK基因常见的致病性突变为基因重排，EML4-ALK是主要的融合形式。

ALK基因融合在非小细胞肺癌患者亚群中常出现，占比5%，ALK突变被称为“钻石突变”，可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会。

非小细胞肺癌的ALK靶向药

靶向ROS1

ROS1为原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一，在多种肿瘤细胞系中高度表达。ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，当ROS1基因与其他的基因发生融合，即通常意义上的“突变”，就会造成一个新的基因，这个基因能够驱动肿瘤的发生。

克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物，用于非小细胞肺癌。2016年美国获批，2017年中国获批。2019版的CSCO指南中，ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗中，克唑替尼获得了Ⅰ级推荐。

另外，不限癌种的靶向药恩曲替尼也能靶向ROS1，目前正在日本接受审查，作为ROS1融合阳性非小细胞肺癌的潜在治疗方法。

非小细胞肺癌ALK靶向药

靶向MET

MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一，一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。目前在NCCN指南中，MET靶点被列为克唑替尼的潜在靶标。

非小细胞肺癌MET靶向药

靶向KRAS

KRAS是人体中发现的第一个致癌基因，但发现至今近40年，却一直没有有效药物，因此曾被称为“不可成药”的基因突变。

KRAS突变一直是癌症患者的魔咒，非小细胞肺癌检出率13%，结直肠癌为占了3%，在全部癌种中检出率为（1-3%），至今无靶向药获批。如果结直肠癌检出KRAS基因突变，要禁止使用西妥昔单抗和帕尼单抗。

在2019年ACSO大会上，一个代号为AMG 510的靶向药吸引了众多关注，可特异性、不可逆地抑制KRAS G12C突变。对抗KRAS G12C阳性晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存率达到50％，在10名可评估的NSCLC患者中，5名患者发生部分应答，疾病控制率更是高达为100%。

靶向RET

RET是个原癌基因，与人类多种肿瘤的发生密切相关。RET融合在非小细胞肺癌中的发生率为1-2%，与其他肺癌常见突变（如ALK、RAS或EGFR）不同，RET突变患者未从靶向治疗中获益。通常只有选择化疗，如果病人的病情恶化，选择的方法就不多了。

2018年9月6日，FDA授予在研药物LOXO-292突破性疗法认定，用于治携带RET突变的非小细胞肺腺癌（NSCLC）与甲状腺髓样癌（MTC）患者。

2019年ASCO大会公布了RET抑制剂BLU-667治疗初治或经治RET融合晚期非小细胞肺癌患者的疗效，48例患者的疾病控制率为96％，其中许多患者的反应持续时间较长。

此外，也可以选择多激酶抑制剂如凡德他尼、卡博替尼与仑伐替尼等治疗，但并未有任何针对RET的靶向药正式获批。

靶向HER2

人表皮生长因子受体2（Her-2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员，分别是ERBB1、ERBB2、ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我们熟知的EGFR；ERBB2，就是Her-2。

HER2基因突变是乳腺癌和胃癌常见的致癌驱动基因，还可见于其他肿瘤，包括肺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌等。

乳腺癌、胃癌HER2靶向药

靶向BRCA

乳腺癌易感基因(BRCA)是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1/2基因是评估乳腺癌、卵巢癌和其他相关癌症发病风险的重要生物标志物，也是影响患者个体化治疗方案选择的生物标志物，所以BRCA检测具有重要的临床意义。

研究显示，有BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%～85%和15%～45%，有BRCA2基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%～85%和10%～20%。BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者可以采用PARP抑制剂进行治疗。另外，PARP抑制剂在小细胞肺癌和胰腺癌治疗中也取得了较好的临床结果。

卵巢癌、乳腺癌BRCA靶向药

靶向CDK4/6

CDK4/6抑制剂是近j几年里冉冉升起的抗癌“神药”，正在迅速改变激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HR +、HER2-)晚期乳腺癌的治疗格局。

周期蛋白依赖性激酶4/6是一类丝/苏氨酸激酶，与细胞周期素D结合，调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中，都存在“cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其干预成为一种治疗策略，CDK4/6也因此成为抗肿瘤的靶点之一。

目前，CDK4/6抑制剂主要在乳腺癌治疗中取得了突破性进展，也获批了多种药物。

乳腺癌CDK4/6靶向药

靶向BRAF

BRAF 是人类最重要的原癌基因之一, 大约8% 的人类肿瘤发生BRAF 突变。其在黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和NSCLC中的突变率不一，BRAF 绝大部分突变形式为BRAFV600E 突变。该突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要, 是抗黑色素瘤等V600E 突变肿瘤的有效作用靶标之一。

目前已发现两大类BRAF 抑制剂,一类是广谱的RAF 激酶抑制剂, 对RAF 各亚型、其他激酶如KIT、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 等也有抑制。主要为索拉菲尼 (sorafenib)为代表的多靶点激酶抑制剂。另一类是BRAFV600E 抑制剂, 对BRAF尤其是BRAFV600E 有很高的抑制活性, 目前上市的有威罗菲尼和达拉非尼等。