树突疫苗,树突状细胞疫苗,DC细胞免疫疗法,DC细胞治疗

　　癌症成为人类头号健康杀手

　　目前，癌症已经成为威胁人类健康头号杀手，有近1/6死亡由癌症造成。根据2019年1月，国家癌症中心发布的全国癌症统计数据(全国肿瘤登记中心数据滞后3年，报告为2015年资料)显示，我国平均每天超1万人确诊为癌症，每分钟约有7.5人确诊。

　　据《人民日报》报道，全球每新增100例癌症患者，中国人占21例，且年轻化趋势明显。

　　消灭人类健康杀手迫在眉睫

　　癌症的诱发因素有很多，例如，空气污染与肺癌，病毒感染与肝癌、宫颈癌，饮食不健康与食管胃肠癌，阳光照射与黑色素瘤，室内装修与白血病，吸烟喝酒等与多种癌症息息相关。

　　此外，生活压力与年龄因素也是不能忽视的方面，但这些都是外因，最重要的还是内因，其中包括一部分是基因，另一部分就是机体免疫系统功能下降。体内免疫细胞数量减少，活性降低，意味着身体自身抵抗外界病毒、细菌或识别、排除体内异己癌细胞功能减弱。

　　因此，要想预防或战胜癌症，仍要从内因下手，如何提高机体免疫力就是最重要的一环。

　　免疫细胞是人体的保护神

　　免疫细胞(白细胞)是人体健康最忠诚的守护神，它们参与免疫反应与免疫应答，在抵御细菌病毒入侵，杀伤癌细胞，维护人体免疫平衡健康方面，作用显著。

　　首先，我们要仔细研究一下人体的免疫系统组成，从下图中我们可以看出免疫系统的所有成员，B细胞、T细胞、NK细胞是最熟悉的免疫细胞，他们参与机体的免疫防御功能，保障人体免受损伤。

　　免疫系统包括哪些

　　另外，还有一种对于人体的免疫系统起着至关重要作用的免疫细胞，即树突状细胞(Dendritic Cell，又称DC细胞)，占总体免疫细胞的1%。DC细胞是人体内功能最强的抗原递呈细胞，如果免疫系统中，没有DC细胞携带抗原得T细胞，免疫细胞无法自行找到侵袭人体的异物(病毒、细菌、癌细胞)，人体的免疫功能将大打折扣。

　　DC细胞的抗原递呈作用处于免疫系统中心环节，不仅能通过抗原递呈作用来教育幼稚T细胞成为抗原特异性细胞毒性T细胞(CTL), 还可与机体其他的免疫细胞如NK细胞、NKT细胞及B细胞相互作用，激活免疫系统，识别并杀伤肿瘤。

　　保护神听命于DC细胞这个指挥官

　　基于DC细胞在免疫系统中的多功能作用，通过DC细胞负载癌抗原制备的DC 疫苗被广泛用于癌症临床研究及各类肿瘤治疗。因为DC细胞在整个免疫过程中充当的是总指挥的身份，可以调动机体其他的肿瘤杀伤细胞执行杀瘤过程。

　　DC细胞驯导幼稚Tαβ 细胞分化成MHC限制性抗肿瘤或抗病毒的细胞毒性T细胞

　　DC细胞能活化Tγδ细胞，后者具有广谱抗癌和抗病毒活性

　　DC细胞可间接调节B细胞产生抗体应对病毒感染

　　DC细胞也能激活并扩增大量NK细胞，后者具有广谱抗肿瘤及抗病毒活性

　　DC细胞工作原理

　　DC细胞作为关键的抗原递呈细胞，其主要作用是识别并吞噬肿瘤或病毒抗原，经加工后将抗原传送至DC细胞膜表面。随后，携带抗原信息的DC细胞与幼稚型T细胞接触，将抗原信息传递给T细胞，刺激T细胞活化并扩增，产生大量的特异性识别肿瘤细胞或病毒感染细胞的T细胞。T细胞是细胞免疫主力军，占比免疫细胞58%。

　　 DC细胞工作原理

　　同时，DC细胞在接收到肿瘤或病原体感染信号后，可释放一些细胞因子，后者能刺激活化 NK细胞，使NK细胞大量扩增后对肿瘤细胞或病毒感染细胞产生快速杀伤作用。

　　DC细胞与诺贝尔奖渊源

　　2011年，拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman )被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰其发现DC细胞并进行适应性免疫研究做出的卓越贡献。

　　早在1973年，斯坦曼就发现了DC细胞并对该细胞功能加以阐明。2007年3月，在其被诊断为晚期胰腺癌后，他用自己研发的DC细胞进行治疗，将原本只有数月的生命延长到四年半时间。

　　 DC细胞与诺贝尔奖渊源

　　2011年10月3日，斯坦曼因其研究成果共同分享了诺贝尔生理学或医学奖。遗憾的是，他在诺贝尔奖揭晓的3天前病逝，对所获奖项消息一无所知，也因此成为迄今为止，唯一一位去世后仍被授予诺贝尔奖的研究者。

　　新型抗肿瘤疫苗——DC疫苗问世

　　人体的免疫系统中本来就有这种树突状细胞，但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。有潜力成为树突状细胞的前体细胞可以通过一个特定的方法从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的蛋白质(例如肿瘤抗原)。

　　由于树突状细胞抗肿瘤特性与疫苗原理一致，因此树突细胞疗法在临床中更多的被称为树突细胞疫苗。

　　目前树突状细胞肿瘤疫苗正在被迅速、广泛的研究，并且已在动物实验和早期的临床实验中取得了很有意义的结果。这些研究结果表明: 树突状细胞肿瘤疫苗不仅能够诱发针对原发肿瘤的免疫应答 , 而且也能够诱发针对转移肿瘤的免疫应答 , 并且 CD4+、CD8+T淋巴细胞和自然杀伤细胞 ( NK)都参与抗肿瘤免疫应答。

　　 DC细胞与免疫应答

　　树突细胞可通过各种方式用于癌症疫苗接种，包括：

　　1)体内树突细胞捕获的非靶向肽/蛋白和基于核酸的疫苗，

　　2)直接与抗树突抗体偶联的抗原组成的疫苗，

　　3 )由体外产生的负载抗原的树突组成的疫苗。

　　DC疫苗制备流程

　　树突疫苗制备流程简单方便，仅需抽取30ml外周血，通过提取并纯化单个核细胞，加入诱导因子，诱导并培养树突状细胞(DC)，诱导DC细胞(树突状细胞)成熟并大量增殖。

　　培养完成后，注射人体后将会迁移到淋巴组织中并将肿瘤抗原信息递呈给下一级T淋巴细胞，形成肿瘤抗原特异性细胞毒T淋巴细胞(CTL)，CTL随着血液循环到达身体各处攻击癌细胞，实现抗癌功能。

　　树突疫苗理论上可以对应任何阶段的癌症，包括术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者;可以辅助放化疗，提高机体T细胞的抗肿瘤能力，提高生活质量，延长生存期。

　　DC疫苗已被国际广泛认可

　　2011年，美国FDA批准的DC疫苗——Provenge(sipuleucel-T)，治疗转移性前列腺癌，是全球首个也是目前唯一一个美国获批上市的DC疫苗。

　　日本厚生劳动省官方宣布将 DC 免疫疗法列入 A 级先进医疗技术，并已用于上万例晚期癌症病症的临床治疗。

　　德国政府认可的 DC 细胞制备实验室，运用 DC 免疫疗法已累积治疗数千名患者。

　　因此，DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于临床治疗，这是癌症患者治疗的新希望，也是无进展生存癌症的新方法。

　　树突疫苗抗肿瘤的临床优势

　　1.基于高度特异全身和局部的细胞免疫重建，对癌细胞清除更具靶向性，更精准高效。

　　机体各种常见的病毒感染性疾病和肿瘤的发生与机体DC功能的缺失或缺陷有直接关系，所以恢复体内特异性DC功能成为治疗和预防这类疾病的关键。

　　2.持续启动以非溶胞为核心杀伤模式的清除机制，安全性高，不损伤健康细胞。

　　研究证明，DC疫苗主要以以动员体内各种细胞因子为主要手段来清除靶目标，这使得重建的免疫系统在清除靶目标的同时大大降低了对正常细胞损伤作用。

　　3.具有疫苗特性的长期作用，实现预防和治疗的有机结合，双管齐下。

　　体外重建的DC在回输体内时可以激活静息T细胞产生初次免疫应答的细胞，激活的T细胞可以被点状放大并进一步增殖。一个树突细胞能激活100～3000个T细胞。

　　大部分效应T细胞发挥清除病毒的作用，另一部分会存活长达十几年到几十年成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原就可发生高强度的免疫应答。所以，基于DC疫苗修复和重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年，并在适当的条件下可以重新进入循环发挥作用。

　　树突疫苗的国际研究进展

　　临床中正在开展许多针对癌症的治疗性疫苗接种途径。在国际临床试验官网clinicaltrials.gov中搜索术语树突细胞疫苗，有54个临床研究。这些研究中的一个共同特征是疫苗接种的关键步骤是将癌抗原有效呈递给T细胞。因为DC是最有效的抗原呈递细胞，因此，利用它们的多样性可能产生改进的治疗性疫苗，通过了解更多DC疫苗信息或者参与临床试验。

　　树突细胞疫苗临床试验