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　　肺癌免疫治疗

　　毫无疑问，肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一，即使在新药和新技术都遥遥领先的美国。

　　2004年开始，最近随着靶向治疗的崛起，大约一半的肺癌患者“很幸运”：经过基因检测，如果存在一些敏感突变，可以直接使用无进展生存率高，副作用小的靶向药。

　　但是，另一大半没有基因突变的患者就“比较惨”：确诊之后，只能首选化疗，无进展生存率在15%到32%之间，中位生存期8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，副作用也大。十几年过去了，无敏感突变的肺癌患者，一线治疗还是只能选择化疗，生存期和生活质量远低于EGFR或ALK突变患者。

　　终于，2013年起，随着以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗的崛起，无突变肺癌患者迎来了春天，多个全球大型三期临床数据表明：相比于单独化疗，患者一线治疗直接使用PD-1/PD-L1抗体，无进展生存率更高，副作用更小，生存期也更长，越来越多的晚期肺癌患者获得了免死金牌。

　　肺癌免疫治疗药物

　　获批!晚期肺癌开启“去化疗”新时代!

　　今年3月，帕博利珠单抗在中国国家药品监督管理局(NMPA)神速审批下，成为首个免疫联合疗法震撼登陆中国，联合化疗用于非小细胞肺癌一线治疗!可降低50%死亡率!

　　10月，国家药品监督管理局公布，PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Keytruda)适应症在国内的上市审批完毕，适应症为：单独用于所有PD-L1表达阳性，无EGFR或ALK突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。这意味着，帕博利珠单抗率先在国内开启了免疫单药一线治疗肺癌的先例，晚期患者终于迎来了全新的“去化疗”时代!

　　
图片来源：国家药品监督管理局官网

　　http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/

　　今天，我们再次迎来好消息，国家药品监督管理局(NMPA)官网刚刚显示默沙东帕博利珠单抗(Keytruda)又一适应症上市申请(受理号JXSS1800025)获得批准，联合化疗(卡铂联合紫杉醇)一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(肺鳞癌)。该适应症无需考虑患者PD-L1表达状态。

　　家药品监督管理局官网

　　至此，帕博利珠单抗已在国内获批四大适应症：

　　1.单药治疗不可切除的转移性黑色素瘤;

　　2.联合化疗一线治疗非鳞NSCLC;

　　3.单药一线治疗PD-L1表达阳性(TPS≥1%)NSCLC;

　　4.联合化疗一线治疗肺鳞癌。

　　成为在国内及在晚期肺癌治疗领域获批适应症最多的PD-1单抗。

　　免疫治疗时代，更多晚期肺癌患者获得“免死金牌”!

　　称帕博利珠单抗为“神药”可能不合适，但它更近似于一把“神钥”，因为它不但开启了NSCLC肿瘤免疫一线治疗的时代，而且让我们看到一线治疗为改善患者生存获益所带来的无限可能。

　　本次获批很大程度上是基于KEYNOTE-407中国研究的结果。

　　KEYNOTE-407是一项全球多中心的随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究，该研究头对头比较了K药联合化疗与安慰剂联合化疗在初治的转移性肺鳞癌患者中的疗效。2018年，该数据公布后，使K药联合化疗在美国成为转移性肺鳞癌患者新的一线标准治疗。那么，对于中国肺鳞癌患者来说，疗效到底怎么样?

　　在2019欧洲肿瘤内科学会亚洲大会上，来自吉林省肿瘤医院院长程颖教授首次公布了K药联合化疗一线治疗中国肺鳞癌患者的临床数据，一共125名患者，其中65位接受K药+化疗的联合治疗，60位患者接受单独化疗：

　　1.死亡风险降低56%!更适合中国患者

　　总生存期方面：K药联合化疗组的中位OS为17.3个月，单纯化疗组为12.6个月，联合治疗组降低了56%的疾病死亡风险;

　　无进展生存期方面：K药联合化疗组的中位PFS为8.3个月，单纯化疗组为4.2个月，联合治疗组降低了68%的疾病死亡或进展风险;

　　客观缓解率方面：K药联合化疗组的ORR为78.5%，单纯化疗组为41.7%，联合治疗组几乎翻倍。

　　所以，单从疗效来看，中国患者数据跟全部保持一致，疾病死亡风险有更多减少，甚至在无进展生存率方面有明显的提高(78.5% VS 62.6%)，这也说明了K药+化疗对中国肺癌患者有积极的疗效，是比化疗更好的选择。

　　2.跟化疗副作用说再见

　　晚期肺癌患者长期无法避免化疗药物带来的严重副作用，如骨髓抑制、脱发、免疫力下降等，很多患者最终因无法承受这些副作用而放弃治疗。

　　近年来，免疫疗法以其卓越的安全特性获得临床的肯定和推荐。帕博利珠单抗单药使用的安全性较化疗药物显著提高，3-5级药物相关的不良事件发生率从化疗药物的68%下降至17%。因此，对于PD-L1表达大于50%的病人，的指南均将帕博利珠单抗的单药治疗作为优先推荐。

　　帕博利珠单抗用药信息大汇总

　　1、keytruda药品信息

　　PD-1抗体帕博利珠单抗注射液

　　商品名：可瑞达、健痊得

　　英文名：keytruda

　　生产厂家：默沙东

　　2、keytruda在国内获批的适应症

　　1.晚期恶性黑色素瘤;

　　2.与培美曲塞、顺铂联合治疗一线转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC);

　　3.单独用于所有PD-L1表达阳性，无EGFR或ALK突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗;

　　4.联合化疗(卡铂+紫杉醇)一线治疗鳞状非小细胞肺癌。

　　3、肺癌免疫治疗药物在国内的价格

　　国内上市的PD-1抑制剂信息总览　　

通用名	帕博利珠单抗	纳武单抗	特瑞普利单抗	信迪力单抗	卡瑞丽珠单抗
商品名	可瑞达、健痊得	欧狄沃、奥德武	拓益	达伯舒	艾立妥
上市时间	2018年7月	2018年6月	2018年12月	2018年12月	2019年5月
适应症	黑色素瘤	非小细胞肺癌	黑色素瘤	经典型霍奇金淋巴瘤	经典型霍奇金淋巴瘤
价格	17918元/100mg	9260元/100mg	7200元/240mg	7838元/100mg	19800元/200mg

　　4、FDA批准的Keytruda适应症大全　　

FDA批准时间	适应症
2014年9月	不可切除或转移性黑色素瘤及伊匹单抗治疗后病情进展的BRAF V600E基因突变患者
2015年10月	PD-L1阳性,含铂化疗或术后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者
2016年8月	含铂类化疗进展后出现局部进展的复发或转移性头颈鳞状细胞癌
2017年3月	治疗成人和儿童的难治性经典霍奇金淋巴瘤,或三次以上治疗复发的患者
2017年5月	联合培美曲塞和卡铂治疗先前未经治疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌
2017年5月	一线治疗不合适铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌,以及二线铂类药物化疗后12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌
2017年5月	适用于治疗无法切除或转移性微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的成人和儿童患者
2017年9月	用于治疗复发性局部晚期或转移性胃或胃食管链接(GEJ)腺癌的患者,其肿瘤表达PD-L1[综合阳性评分(CPS)≥1]
2018年6月	适用于治疗复发或转移性宫颈癌患者,化疗期间或之后疾病进展,其肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)
2018年8月	联合培美曲塞和卡铂一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌,EGFR和ALK突变均为阴性
2018年10月	与卡铂和紫杉醇联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗
2018年11月	用于治疗先前接受过索拉菲尼治疗的肝细胞癌患者
2018年12月	用于成人和小儿复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌(MCC)的患者
2019年2月	在完全切除后对淋巴结受累的黑色素瘤患者的辅助治疗
2019年4月	一线治疗III期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者,这些患者不适合手术切除或放化疗。患者的肿瘤必须没有EGFR或ALK基因组畸变,并且必须通过FDA批准的测试确定具有PD-L1(肿瘤比例平分[TPS]≥1%)
2019年4月	联合阿西替尼用于一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者
2019年6月	用于转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的一线治疗
2019年6月	经过铂类化疗治疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)
2019年7月	用于一种或多种全身治疗后复发,局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者,其肿瘤表达PD-L1(综合阳性平分[CPS]≥10)

　　5.使用前需不要接受PD-L1检测

　　虽然免疫治疗一线获批，但是需不需要联合化疗，哪些患者需要化疗，还需要综合其他临床研究判断，总体来说：

　　对于PD-L1阴性患者选择免疫联合化疗治疗;

　　对于PD-L1表达为1-49%的患者可根据患者意愿和实际情况选择联合或者单药治疗;

　　对于PD-L1表达≥50%的患者，推荐单药治疗。

　　所以，对于肺癌患者来说，在使用免疫治疗药物前还是要选择的机构进行检测，关于到底检测PD-L1还是检测TMB，这两个指标并不冲突，TMB高低和PD-L1表达没啥关系。PD-L1低的，不要灰心可以再测一下TMB;TMB低的，不要灰心，可以再测一下PD-L1;这两个检测只要有一个有好消息，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的(具体病情，具体分析，可登录全球肿瘤医生网医学部进行评估)。

　　6.PD-1容易出现哪些副作用以及如何处理

　　PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。

　　肺部问题(肺炎)：新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。

　　肠道问题(结肠炎)：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重(腹部)疼痛或压痛。

　　肝病(肝炎)：皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛(腹部);嗜睡;尿黄(茶色);皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。

　　内分泌问题(特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺)：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳，体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。

　　肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。

　　皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。

　　大脑炎症(脑炎)：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。

　　其他器官的问题：视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。

　　严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。

　　使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。