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肺癌是世界范围内最常见的癌症死亡原因，但随着分子诊断检测的迅速发展，近两年非小细胞肺癌的治疗产生了非常多的变化，特别是靶向药和免疫治疗领域产生了范式转变。对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代!很多得了晚期肺癌的患者靠吃一代一代的靶向药，长期生存超过五年、十年甚至更长时间。
在2019年末，全球肿瘤医生网为大家整理了目前肺癌治疗的进展及已获批的药物治疗，供大家参考。
肺癌治疗的基石--化疗
在现今的各类肺癌治疗技术中，化疗可以说是所有治疗的基石。
在1980s左右，铂类化疗药物开始崭露头角，顺铂和卡铂先后被批准上市，与 的支持治疗相比，铂类化疗药物获得了明显的优势，奠定了它在晚期肺癌当中的地位。随即多个化疗药物陆续涌入晚期NSCLC治疗领域，如紫杉醇、长春瑞宾、吉西他滨等。
目前癌症的化疗药物已经更新换代，随着第三代化疗药物的广泛应用，药物的疗效在增加，副作用在减少，癌症的治疗效果也得到了很大的提升。即使患者出现了脑转移、骨转移，也已经都有了相应的药物进行治疗。
目前常用于晚期非小细胞肺癌的化疗药物
| 类别 | 作用机制 | 代表药物 |
| 铂类 | 与DNA双链结合,破坏生理功能,阻止细胞的生存和增殖 |
顺铂 卡铂 |
| 抗代谢药 | 核苷酸、叶酸代谢途径中酶的竞争性底物或抑制剂,抑制DNA合成 |
吉西他滨 培美曲塞 |
| 紫杉烷类 | 抑制微管功能,阻止细胞分裂 |
紫杉醇 多西他赛 |
| 长春碱类 | 抑制微管功能,阻止细胞分裂 | 长春瑞滨 |
| 喜树碱类 | DNA拓扑异构酶I抑制剂 | 伊立替康 |
| 鬼臼酯类 | DNA拓扑异构酶II抑制剂 | 依托泊苷 |
肺癌的化疗方案
单药化疗通常用于不耐受双药组合化疗的患者，例如整体健康状况不佳或老年人。
临床上，通常使用至少一种药物与顺铂或卡铂联合治疗。
对于符合某些标准的晚期肺癌患者，也可以在治疗中加入靶向治疗药物，如bevacizumab(贝伐单抗)，ramucirumab(雷莫芦单抗)或necitumumab(耐妥昔单抗)。
肺癌的化疗效果
不同时间以不同方式使用化疗可以达到不同的治疗效果：
手术前或放射治疗前缩小肿瘤，这称为新辅助化疗;
手术或放射治疗后，杀死体内剩余的癌细胞。这称为辅助化疗;
作为唯一的治疗方法。治疗血液或淋巴系统的癌症，例如白血病和淋巴瘤;
治疗后复发的癌症;
对于扩散到身体其他部位的癌症，称为转移性癌症。
然而，化疗治疗晚期NSCLC的生存时间较短，5年生存率仅2.8%。因此对于大部分肿瘤来说，单独化疗是无法打败癌症的，还需要联合其他治疗，如手术，放疗，靶向和免疫治疗，来达到 的治疗效果。
肺癌精准治疗时代-靶向药悉数登场
在大约30%的患者中存在相关的突变，包括AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1，NTRK。
靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27个月，5年生存率可达14.6%。
1、ROS1-新药获批，无进展生存率78%!
出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。常见的融合伴侣为G2032R。治疗ROS1融合的药物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b。
2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“无进展生存系”抗癌药Entrectinib(Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101)上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中，55%患者的缓解持续时间超过12个月。值得一提的是，这些患者包括20名(占总入组患者的37.7%)未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55%!
同时针对针对ROS1 / TRK / ALK 的第二代广谱酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Repotrectinib(普罗提尼，代号TPX-0005)也已横空出世，其效力比克唑替尼高90倍。
首次人体I / II期临床试验的早期结果证实：11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82%，每日160mg或更高剂量人群缓解率为83%。
令人兴奋的是，颅内反应率为100%，临床受益率为100%。超越目前所有的靶向药。
有趣的是，先前接受克唑替尼治疗的5名患者再使用repotrectinib治疗，肿瘤均消退。
目前这款新药计划进行全球第二阶段研究。临床试验信息：NCT03093116，
2、KRAS-AMG510首次攻破堡垒
尽管几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但长期以来人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。至今没有一种靶向药获批。
在今年的ASCO 上，一款新药AMG510攻破了KRAS这个坚硬的堡垒，疾病控制率达到了100%，震撼了整个肿瘤界。
Ⅰ期临床研究(NCT03600883)，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而疾病控制率更是满分100%!对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510将来来逆转奇迹!
一位为55岁男性NSCLC患者，既往尝试了几乎所有的治疗方案，(包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541)均以失败告终，后用AMG510(360mg)，肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解，病灶完全消失。AMG510让我们看到了更多的希望，希望这款新药能早日获批上市。
3、RET-两款新药BLU-667,loxo-292现世
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错!
在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。
在今年ASCO公布的数据中，BLU-667在48例可评估疗效患者中，总体客观缓解率为58%，疾病控制率高达96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的无进展生存率为60%，疾病控制率高达为100%。
另外，重点是对于未接受过其他治疗晚期癌症患者，采用BLU-667初始治疗，在7名患者中的5名患者中缩小了肿瘤，无进展生存率为71%。
值得大家注意的是，BLU-667对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍!并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变!目前BLU-667已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。我们共同期待这些药物早日获批造福大众!
4、NTRK-“无进展生存系”抗癌药拉罗替尼
近两年，拉罗替尼的问世也让NTRK这个基因走进人们的视线。NTRK基因能编码高亲和力的神经生长因子受体(TRKA)，从而促进细胞分化。据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。
目前，已经上市的拉罗替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者效果显著。
在初步分析组中的55名患者中的4例经过治疗的TRK融合非小细胞肺癌患者的详细信息和随访。其中3例都出现持续反应(从8.21到> 20.27个月)
一位45岁的大姐诊断患有IV期NSCLC腺癌，肝脏和纵隔转移以及肥厚性骨关节病(HOA)症状，她曾接受过以前的铂类和培美曲塞治疗。
基因检测发现，NTRK融合基因，接受larotrectinib100 mg每日两次，出现快速反应，表现为第1周期(研究第8天)HOA症状，咳嗽和疲劳的改善以及第3周期完全没有咳嗽。第54天出现部分反应。反应持续时间> 12.88个月。
FDA已批准的肺癌靶向药物盘点
| 突变靶点 | 获批药物 |
| EGFR | 吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼 |
| ALK | 克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼 |
| ROS1 | 克唑替尼、恩曲替尼 |
| BRAFV600E | 达拉非尼、维莫非尼 |
| HER2 | T-DM1 |
| RET | 卡博替尼 |
| NTRK | 拉罗替尼、恩曲替尼 |
肺癌免疫治疗
近两年，免疫疗法无疑已经改变了NSCLC的治疗前景。免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。现在已有四种免疫疗法药物被批准用于肺癌：
Pembrolizumab(帕博丽珠单抗)
nivolumab(纳武利尤单抗)
atezolizumab(阿特朱单抗)
durvalumab(得瓦鲁单抗)
肺癌四大免疫治疗药物用药信息汇总表
| 药品名称 | 派姆单抗 | 纳武单抗 | 阿特珠单抗 | 德瓦鲁单抗 |
| 英文名称 | Keytruda | Opdivo | Tecentriq | Imfinzi |
| 生产商 | 默沙东 | 百时美 | 罗氏 | 阿斯利康 |
| 用法用量 | 三周一次 2mg/kg | 两周一次 3mg/kg | 三周一次 1200mg | 两周一次 10mg/kg |
| 上市情况 | 美国上市 | 中国上市 | 美国上市 | 美国上市 |
1、O药(opdivo)-五年生存率达到16%
O药是中国大陆首个，也是目前唯一获批上市的非小细胞肺癌免疫治疗新药!开启肿瘤治疗新时代!
| 药品名称 | 获批适应症(肺癌) |
|
纳武单抗 Opdivo |
1、用于治疗正在或已经接受铂化疗依然进展的晚期(转移性)非小细胞肺癌。 2、用于治疗晚期(转移性)鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者,适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。 |
一项重磅的临床数据显示：对于多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体治疗的5年生存率达16%。相较于以往的晚期患者5年生存率平均只有5%，提高了3倍。其中鳞癌和非鳞癌的总生存率相似。其中4名患者还因不良反应停止用药，但是这4名患者停药后，什么药都没用，仍然维持控制超过5年。刚刚，首个PD-1抑制剂在中国大陆震撼上市!价格、适应症你了解吗?
2、I药(Durvalumab)-40%五年没有疾病进展
三期非小细胞肺癌每年约占新肺癌诊断的20%，这些患者是可能无进展生存的，但不幸的是，目前的治疗方法使大多数患者会进展为晚期疾病。
Imfinzi是近二十年首款获批用于降低III期不可切除NSCLC疾病进展风险的疗法，也是唯一获批治疗该人群的免疫检查点抑制剂，标志着免疫治疗从晚期肺癌患者向更早期患者迈进。
| 药品名称 | 获批适应症(肺癌) |
|
德瓦鲁单抗 Imfinzi |
用于治疗接受了标准含铂方案的同步放化疗后,未发生疾病进展的无法手术切除的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC) |
在一项临床试验中，该药物的患者平均约两年没有疾病恶化，而未服用药物的患者则为六个月。临床数据显示，使用德瓦鲁单抗durvalumab的人中有27%到40%五年没有疾病进展，在某些情况下，这种药物可能会“无进展生存”癌症。详情点击：可阻止肺癌长达五年，甚至“无进展生存”它的免疫治疗药物--德瓦鲁单抗
3、五年生存率翻六倍，K药带来“无进展生存”奇迹
经过5年随访，晚期肺癌患者使用PD-1抗体Keytruda治疗，15.5-23.2%的患者依然健在，达到临床“无进展生存”。
临床试验代号为-Keynote 001实验结果显示：
针对初治患者，使用Keytruda作为一线药物，总的五年生存率平均为23.2%，其中：
PD-L1 1%~49%(52名患者)的5年生存率为15.7%;
PD-L1 ≥50%(27名)的患者五年总生存率高达29.6%。
针对经治患者，使用Keytruda作为二线及后线药物，平均五年总生存率为15.5%。其中：
PD-L1 <1%(90名)的5年生存率为3.5%。
PD-L1 1%~49%(168名)的患者中，5年OS率为12.6%，
PD-L1≥50%(138名)的患者五年生存率高达25.0%。
也就是说，对晚期肺癌患者来说，使用Keytruda作为一线或者后线药物，能使23.2%和15.5%的患者活过5年，尤其是对于PD-L1表达大于50%的患者，五年生存率更是达到惊人的29.6%和25%，而使用传统治疗手段，四期肺癌患者的5年生存率平均只有5%，翻了将近5~6倍!
| 药品名称 | 获批适应症(肺癌) | 是否需要检测PD-L1 |
| 派姆单抗(Keytruda) | 1.与培美曲塞和顺铂/卡铂联合用于一线治疗无法切除,晚期/复发的非鳞状非小细胞肺癌患者,无论PD-L1表达如何; | 否 |
| 派姆单抗(Keytruda) | 2.与卡铂和紫杉醇/nab-紫杉醇(Abraxane)联合用于一线治疗无法切除的,晚期/复发性鳞状非小细胞肺癌患者,无论PD-L1表达; | 否 |
| 派姆单抗(Keytruda) | 3.单药,转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗,其转移性性非小细胞肺癌的肿瘤具有高PD-L1表达[肿瘤比例评分(TPS)≥50%],由FDA获批的测试确定,没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变 | 是,PD-L1≥50% |
| 派姆单抗(Keytruda) | 4.单药,治疗转移性非小细胞肺癌患者,其肿瘤表达PD-L1(TPS≥1%),由FDA获批的试验确定,在含铂化学疗法之后疾病进展。 | 是,PD-L1≥1% |
4、阿特珠单抗加入晚期非小细胞肺癌一线治疗
今天肺癌患者再次迎来好消息，美国FDA批准了Tecentriq(阿特珠单抗，atezolizumab)与化疗(Abraxane[紫杉醇蛋白结合物; nab-紫杉醇]和卡铂)组合作为转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，患者无EGFR或ALK突变。
研究显示，与单纯化疗相比，Tecentriq联合化疗可以显著延长患者的生存期(总生存期中位数为18.6个月，对照组13.9个月)。
| 药品名称 | 获批适应症(肺癌) |
| 阿特珠单抗(Tecentriq) | 在含铂化疗期间或之后病情恶化的转移性非小细胞肺癌,如果病人的非小细胞肺癌有EGFR或ALK基因的改变,应该先用针对EGFR或ALK基因改变的分子靶向药,等无效后再用阿特珠单抗 |
| 阿特珠单抗(Tecentriq) | 与化疗(Abraxane[紫杉醇蛋白结合物;nab-紫杉醇]和卡铂)组合作为转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,患者无EGFR或ALK突变 |
肺癌疫苗探索时代：将肺癌变为慢性病成为可能
如果有一种癌症疫苗能够成功触发强烈的免疫应答并且在适合的人群中使用，就可以显著改善肺癌存活。临床研究显示，三种正在研究的肺癌疫苗如tecemotide，TG4010和belagenpumatucel-L暂时不符合主要终点。癌症疫苗的历史经历了许多失败，但癌症疫苗的研发一直是医学研究领域激烈探索的热点。
那么，究竟有没有一种可以预防和治疗肺癌的疫苗呢?
答案是：YES!
肺癌辅助治疗药物CIMAvax-EGF是古巴分子免疫学中心研发并于2008年注册的的独特药物，它能强化人体免疫系统，让化学疗法有时间产生反应，从而改善肺癌医治效果。古巴分子免疫学中心副主任爱德华多·奥西托说，CIMAvax-EGF的研发穷尽了中心第一代科学家的心力，上市后世界各地争相报道。这种治疗方法可以帮助60岁以下的晚期肺癌患者平均比未接种疫苗的患者长11个月。
发表在国际著名期刊CCR的一项随机的Ⅲ期临床试验中，在年龄小于60岁，EGF水平高的患者中，肺癌疫苗显示出显著的生存获益，五年生存率延长两倍以上!
在一线化疗后4~6周，405名IIIB/IV的非小细胞肺癌患者被随机分配到疫苗组(使用CIMAvax-EGF)和对照组(使用 支持治疗)。
五年生存率，疫苗组为14.4% ，对照组为7.9%，生存获益具有显著意义。
而EGF浓度高的患者接种疫苗后，生存获益更大。五年生存率分别为16.62个月和6.22个月。延长了两倍多!
古巴分子免疫中心的研发人员说，CimaVax可以靶向“关闭癌细胞”的EGFR受体。疫苗绝对不是无进展生存肺癌的方式，目的是将癌症转化为慢性，易于治疗的疾病。在某些情况下，患者的肿瘤消失，在某些情况下，肿瘤只是缩小，而在其他情况下，它只是控制肿瘤不再生长 - 这意味着保持疾病稳定(无收缩，但没有增长)。在某些情况下，它并不能阻止癌症进展，但它有助于缓解疼痛，恶心和呕吐等症状。
该疫苗已在2017年在美国进行临床试验，2018年9月，世界肺癌大会上，第一次CIMAvax-EGF美国临床试验的初步结果表明，古巴开发的这种免疫疗法安全，耐受性好，值得进一步研究。目前二期临床试验正在顺利进行中，并会在2022年完成，一旦疗效确定，这款疫苗将在美国上市，造福全球的肺癌患者!目前国内的患者可通过全球肿瘤医生网医学部向古巴申请()。
2020年，开启晚期肺癌患者长生存的大门
大部分的早期肺癌患者可以通过手术无进展生存，而对于晚期患者来说，虽然无法无进展生存，但是随着免疫治疗及靶向药迅速发展，多种治疗方案不断更新，让我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说是一件好事。
越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物，延长生存期，即便无法无进展生存，也可以实现长期带瘤生存，将肺癌控制为像高血压，糖尿病一样的慢性病。所以大家一定要坚定信心，科学合理的积极治疗，获得最大的生存获益。
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