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肺癌kras基因突变
KRAS是肺癌中最常见的突变，存在于20%-25%的病例中，但是有关KRAS突变阳性的肺癌临床试验在十多年来一直没有取得进展，几乎所有KRAS相关的临床试验都已失败告终。
以往的研究发现KRAS基因的突变与多种癌症有密切的关系，但若要开发一种药物来阻断KRAS，却不是一件容易的事情。这种蛋白质的结构就像网球一样，几乎没有明显特征，让药物无法下手。因此，KRAS被认为是不可成药的靶点，这一顽固的靶点真的无法对付吗?
但是，大家都熟知的PD-1之一派姆单抗最近爆出了新数据，对于肺癌极难对付KRAS突变患者，派姆单抗单药就能大大降低死亡风险，具体数据如何，我们往下看!
2019年12月12日，在内瓦举行的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)免疫肿瘤大会上发表的论文论文摘要，III期KEYNOTE-042研究结果，无论是KRAS突变与否，抗PD-1疗法pembrolizumab(KEYTRUDA，派姆单抗，可瑞达，帕博利珠单抗，K药)单药一线治疗肿瘤表达PD-L1(肿瘤比例评分[TPS]≥1%)的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者，改善了总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)。
在KEYNOTE-042中登记的1,274例未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者的肿瘤表达PD-L1(TPS≥1%)，其中301例患者具有可评估的KRAS数据(n = 232，无任何KRAS突变; n = 69，有任何KRAS突变，包括n = 29(具有KRAS G12C突变)。
通过肿瘤组织的全外显子测序(WES)和匹配的正常DNA(血液)确定组织肿瘤突变负荷(tTMB)和KRAS突变状态。 患者按1：1的比例随机分配，每三周(Q3W)静脉注射KEYTRUDA 单药200 mg(n = 637)或研究者选择的化疗方案(培美曲塞或紫杉醇)(n = 637)。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是OS，按顺序评估TPS≥50%、≥20%和≥1%的数据，次要终点是PFS和ORR。
该探索性分析的结果表明，对于转移性非鳞状非小细胞肺癌和化疗患者，无论KRAS突变状态如何，KEYTRUDA单药治疗均能改善临床疗效。在此分析中，与化学疗法相比，单药KEYTRUDA将存在任何KRAS突变的患者的死亡风险降低了58%，具有KRAS G12C突变的患者死亡风险降低了72%。KEYTRUDA的安全性与先前报道的转移性NSCLC患者的研究一致。
派姆单抗在肺癌领域有哪些用药方案
今年，默沙东(MSD)的重磅PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab，派姆单抗)又获得两项FDA批准。Keytruda在4月获批作为单药疗法，一线治疗PD-L1阳性(TPS>1%)的非鳞状NSCLC患者，随后在6月获批作为单药疗法，治疗SCLC患者。
不仅在FDA大显身手，截至目前，派姆单抗而且在国内已经获得3个一线治疗非小细胞肺癌的适应症和1个二线治疗黑色素瘤的适应症。11月25日，中国国家药监局(NMPA)批准该默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda，与卡铂或紫杉醇联用，一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
帕博利珠单抗(K药)在中国获批的适应症
| 时间 | 适应症 |
| 2018-7-26 | 单药,黑色素瘤,二线治疗 |
| 2019-3-28 | 联合培美曲塞和铂类,非鳞状非小细胞肺癌,一线治疗 |
| 2019-10-02 | 单药,TPS≥1%非小细胞肺癌,一线治疗 |
| 2019-11-25 | 联合卡铂和紫杉醇,鳞状非小细胞肺癌,一线治疗 |
目前，K药在美国FDA获批的适应症有哪些
Keytruda(K药)在美国获批的适应症
| 癌症种类 | 适应症 |
| 黑色素瘤 |
1、用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤 2、用于在完全切除后伴有淋巴结转移的黑色素瘤患者的辅助治疗 |
| 非小细胞肺癌(NSCLC) |
1、联合培美曲塞和铂类,一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌,且无EGFR或ALK基因突变 2、联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇,一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌 3、单药一线治疗PD-L1表达[肿瘤比例分数(TPS)≥1%]且无EGFR或ALK基因突变,不适合手术或者放化疗的III期转移性的非小细胞肺癌 4、单药治疗PD-L1表达[肿瘤比例分数(TPS≥1%)],且含铂化疗进展或者EGFR或ALK基因突变靶向治疗耐药的转移性非小细胞肺癌 |
| 小细胞肺癌(SCLC) | 单药治疗铂类化疗或者其他一线疗法耐药的转移性小细胞肺癌 |
| 头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) |
1、联合铂类和氟尿嘧啶一线治疗转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌 2、单药一线治疗转移或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌,且PD-L1表达[联合阳性平分(CPS)≥1] 3、含铂类化疗中或之后病情进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌 |
| 经典霍奇金淋巴瘤(cHL) | 治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤的成人和儿童患者,或在3线或3线以上的先前疗法治疗后复发的患者 |
| 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL) |
1、治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的成人和儿童患者,或在2线或2线以上的先前疗法复发的患者 2、使用限制:不建议Keytruda用于需要紧急细胞减少术的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤患者 |
| 尿路上皮癌 |
1、治疗不适用顺铂化疗方案且[联合阳性平分(CPS)≥10],或者无论水平任何PD-L1水平都不适用任何含铂化疗的局部晚期或者转移性尿路上皮癌 2、治疗含铂化疗辅助或新辅助治疗期间或12个月内病情进展的局部晚期或者转移性尿路上皮癌 |
| MSI-H实体瘤 |
治疗无法切除或转移微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷的成人和儿童患者:先前治疗后发生进展且没有令人满意的替代治疗选择的实体瘤;氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的大肠癌 使用限制:K药在小儿MSI-H中枢神经系统癌症患者中的安全性和有效性尚未确定 |
| 胃癌 | 治疗表达PD-L1[联合阳性评分(CPS)≥1],且在2线或多线化疗(含铂和氟尿嘧啶)或者HER2靶向治疗后进展复发性局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌 |
| 食道癌 | 治疗表达PD-L1[联合阳性评分(CPS)≥10],且在一线或多线系统治疗后进展复发性食管局部晚期或转移性鳞状细胞癌食道癌 |
| 宫颈癌 | 治疗表达PD-L1[联合阳性评分(CPS)≥1],且在化疗中或之后病情进展复发或转移性宫颈癌 |
| 肝细胞癌(HCC) | 用于以前曾用索拉菲尼治疗过的肝细胞癌患者的治疗 |
| 默克尔细胞癌(MCC) | 用于治疗复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌的成人和儿童患者 |
| 肾细胞癌(RCC) | 与阿西替尼联用,用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗(该适应症属加速获批,持续批准扔需验证试验证实) |
| 子宫内膜癌 | 联合乐伐替尼治疗先前系统治疗耐药和不适用根治手术或者放疗的非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌 |
派姆单抗到底是何方神圣
派姆单抗(帕博利珠单抗、Keytruda、K药、可瑞达、健痊得)是默沙东开发的人源化抗PD-1单抗疗法。它通过阻断PD-1受体与PD-L1和PD-L2的结合，提高身体免疫系统发现和杀伤癌细胞的能力。自2014年首度获批治疗晚期黑色素瘤以来，已经获批治疗肺癌、头颈癌、胃癌、肝细胞癌等20多项适应症。在中国，它也已经获得批准治疗黑色素瘤和非鳞状非小细胞肺癌(上面的表格请保存备用)。
治疗剂量
以每三周一次、200mg的固定剂量施用，直至疾病进展，不可接受的毒性，或无疾病进展中最多24个月。
常见的副作用
KEYTRUDA是一种通过调节免疫系统作用于某些癌症的药物。KEYTRUDA可以导致免疫系统功能失调，会导致身体正常器官和组织，并影响它们的正常功能。有时会很严重或危及生命，也可能导致死亡。这些问题可能会发生在治疗期间或治疗结束后的任何时间。要随时监控用药，如果患者出现任何症状，请及时就医，对症处理。常见副作用有：
Ø 肺部问题(肺炎)：新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。
Ø 肠道问题(结肠炎)：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重(腹部)疼痛或压痛。
Ø 肝病(肝炎)：皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛(腹部);嗜睡;尿黄(茶色);皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。
Ø 内分泌问题(特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺)：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳，体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。
Ø 肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。
Ø 皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。
Ø 大脑炎症(脑炎)：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。
Ø 其他器官的问题：视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。
Ø 严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。
Ø 使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。
派姆单抗治疗前，需告知医生：
Ø 目前服用的药物，包括处方药和非处方药、维生素、中药、补品
Ø 有免疫系统问题，如克罗恩病，溃疡性结肠炎或狼疮
Ø 接受了器官移植，如肾脏或肝脏
Ø 已接受或计划接受使用供体干细胞的干细胞移植(同种异体)
Ø 有肺部或呼吸问题
Ø 有肝脏问题
Ø 有任何其他医疗问题
Ø 怀孕或母乳
l KEYTRUDA会伤害未出生的婴儿
l 治疗期间与治疗结束后4个月内，育龄女性应有效避孕
l KEYTRUDA治疗期间怀孕，立即告知医生医生
l 目前尚不清楚KEYTRUDA是否会进入母乳
l 治疗期间与治疗结束后4个月内，请勿进行母乳喂养
注意事项
Ø 30分钟内通过静脉注射(IV)
Ø KEYTRUDA通常每3周进行一次。
Ø 治疗周期由医生决定
Ø 定期血液检查及随时监控副作用
帕博利珠单抗国内用药信息
2018年7月25日，派姆单抗在中国上市!成为了继百时美施贵宝的Opdivo(O药，也叫纳武单抗)(6月上市)之后第2个正式在中国上市的PD-1/PD-L1单抗类药物。目前，中国上市的K药，适应症包括晚期恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌，国内的癌症患者也不用再到境外买药了，并且有赠药活动，肺癌可以买5个疗程赠送5个疗程。
在中国市场的的零售价为：100mg/4ml：17918元
在美国，Keytruda售价为：100mg/4ml：4800美金(33000元)
在香港，Keytruda售价为：100mg/4ml：30000港币(26200元)
如何预测派姆单抗治疗效果
据全球肿瘤医生网了解，使用靶向药物之前，我们都需要先进行基因测序，只有携带特定基因突变的患者，才被推荐使用某种靶向药物。比如，用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变，用ALK靶向药前应该检测ALK基因融合。
那么，派姆单抗属于免疫疗法，是否一定需要做基因测序呢?
并不是。免疫系统和基因突变关系很复杂，目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。并且，上面很多适应症中已经表明，与化疗联合治疗时通常不需要进行任何检测，只需要符合相关适应症，身体能够耐受即可。
但是，很多单药治疗时，就需要检测PD-L1的蛋白表达水平、或者MSI(MMR)了。
PD-L1蛋白表达
研究发现，PD-L1蛋白表达高的患者，响应PD-1抑制剂的几率会更高，效果也会更好。这其实很容易理解，既然PD-1抑制剂的作用是棒打PD-1和PD-L1这对鸳鸯，那理论上鸳鸯越多(PD-L1表达越高)，打起来效果当然越好。
除了肿瘤组织切片进行免疫组化检测外，也可以通过抽血进行肿瘤循环细胞(CTC)检测PD-L1的表达情况，抽取4ml外周血即可。
MSI(MMR)
MSI-H是派姆单抗的专属生物标记物，已经获批于所有实体瘤肿瘤，只要检测出来MSI-H，在标准治疗后都可以用派姆单抗治疗。另外，MSI-H的结直肠癌患者也可以选用纳武单抗单药或者联合伊匹单抗治疗。
通过免疫组化检测，寻找MMR修复蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况，只要有一个表达缺失，则为dMMR;也可以通过基因检测来对MSI状态进行判断并指导免疫治疗，通过高通量测序方法对5个位点(NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26)进行检测，如果有2个基因位点发生突变，则MSI-H，此类患者均可推荐派姆单抗免疫治疗。
应该检测哪个靶点
在治疗前，可以根据病情所处的时期进行选择，如果需要单药治疗的话，建议您尽量进行PD-L1或MSI检测，评估一下治疗效果;如果是连用化疗药物，多数时候是不需要检测的。很多患者为了避免化疗副作用想尝试单药派姆单抗，这时，您最好进行一个检测。您可以登录全球肿瘤医生网了解国内外的基因检测机构，尽量选择准确度高、报告准确的机构!
全球肿瘤医生网癌症基因检测中心
为了帮助癌症患者接受的精准诊疗，全球肿瘤医生网国际癌症基因检测中心联合中美FDA批准的或获得双认证的基因检测机构，为国内患者提供更精准更全面的基因分析，帮助癌症患者在全球范围内寻找靶向药物和临床试验，并通过北肿专家的解读，提供 用药方案。
中国基因检测公司
泛生子(NGS全基因检测：组织825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI;单癌种);
世和基因(NGS全基因检测：组织422基因+TMB+MSI+PD-L1，可以选择一次消费，终身免费检测);
思路迪(NGS全基因检测：组织417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A;单癌种：乳腺癌and妇科肿瘤BRCA1/2、结直肠癌17基因、全部遗传性肿瘤44基因);
美国基因检测公司
凯瑞思(NGS全基因检测：组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国，采用多平台检测方法，交互印证，保证结果更精准：免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检测技术)
Foundation Medicine(NGS全基因检测：组织324基因+TMB+MSI+PD-L1)
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