结直肠癌靶向治疗,结直肠癌靶向药物有哪些

　　结直肠癌靶向治疗

　　近两年，随着靶向及免疫治疗研究与基因分型相关研究的深入，越来越多效果好，副作用少的药物成为结直肠癌患者个体化治疗和综合治疗的新选择，结直肠癌患者的整体治疗预期都得到了很大的改善。

　　结直肠癌确诊后，医生通常会建议每位患有转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后。

　　需要进行检测的基因有：

　　MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK

　　可用的靶向药有：

　　MSI(H)——派姆单抗;纳武单抗

　　BRAF(+)——达拉非尼、曲美替尼;威罗菲尼

　　RAS(KRAS-/NRAS-)——西妥昔单抗;帕尼单抗(抗EGFR)

　　HER2(+)——曲妥珠单抗

　　NTRK(+)——拉罗替尼;恩曲替尼

　　抗血管生成靶向药：

　　VEGF——贝伐珠单抗、阿柏西普

　　VEGFR——雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

　　化疗药包括：

　　5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙、卡培他滨、替吉奥(S-1)、TAS-102(trifluridine/tipiracil)　

结直肠癌化疗药

　　目前，FDA批准多种药物可以治疗结直肠癌，其中仅只有4种与遗传基因突变相关，需要检测生物标记物。2019年结直肠癌治疗有哪些新进展呢?无疑是美国NCCN指南和中国CSCO指南都对结直肠癌患者的用药治疗做了详细且大范围更新，我们一起来看看吧!

　　2019美国NCCN指南更新

　　2019年结直肠癌NCCN治疗指南的更新增加了基于检测生物标记物的的治疗方法，包括RAS、MSI-H/dMMR、BRAF+MEK和NTRK融合靶点。

　　RAS阴性用化疗联合抗EGFR治疗

　　在96例RAS野生型(RAS-)转移性CRC 患者的II期VOLFI试验中，改良的FOLFOXIRI(mFOLFOXIRI; 5-氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/伊立替康)联合EGFR单克隆抗体治疗获得了很高的应答率。

　　在VOLFI试验中，96名患有RAS野生型转移性结直肠癌的患者以2：1的比例随机分配至mFOLFOXIRI联合帕尼单抗(n = 63)或仅mFOLFOXIRI(n= 33)。联合帕尼单抗组无进展生存率为85.7%，而单独使用mFOLFOXIRI为54.5%。

　　可用单抗类靶向药清单

药品名	中文名	靶点	生产商	适应症	中国上市
Panitumumab(Vectibix)	帕尼单抗	EGFR	安进(外)	EGFR阳性结直肠癌、KRAS阴性结直肠癌	否
Cetuximabb(Erbitux)	西妥昔单抗(爱必妥)	EGFR	默克(外)	晚期结直肠癌、头颈癌	是,纳入医保(2290元/支)
Bevacizumab(Avastin)	贝伐单抗(安维汀)	VEGF	基因泰克(外)	肺癌、胶质瘤、卵巢癌、肾癌、结直肠癌、宫颈癌	是,纳入医保
Ramucirumab(Cyramza)	雷莫芦单抗	VEGFR2	礼来(外)	胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝癌	否

　　RAS(KRAS-/NRAS-)——西妥昔单抗;帕尼单抗

　　抗血管生成靶向药——贝伐单抗、雷莫芦单抗　　

　　MSI-H/ dMMR患者免疫治疗

　　尽管微卫星不稳定性(MSI)和错配修复(MMR)通常不是遗传性的，但这并不排除Lynch(林奇)综合征诱发的肿瘤，这在1%的BRAF V600E 结直肠癌中有所体现。如果有强烈的家族史，一定要进行遗传基因检测。

　　指南指出要采用免疫组化的方法来检测Lynch综合征中出现的4种突变基因：MLH1，MSH2， MSH6和PMS2。

　　NCCN晚期或转移性结直肠癌治疗指南中，针对MSI-H和dMMR患者的一线免疫治疗选择是nivolumab(纳武单抗，Opdivo)或pembrolizumab(派姆单，Keytruda)，或nivolumab和ipilimumab(伊匹单抗，Yervoy)的组合治疗。这些建议属于2B类推荐，适用于不适合细胞毒性化疗联合方案的患者。这些免疫治疗药物选择也在指南中列为dMMR / MSI-H患者的二线和三线治疗建议。

　　可用MSI-H靶向药清单

药品名	中文名	生产商	适应症	中国获批
Pembrolizumab(Keytruda)	派姆单抗(可瑞达、K药)	默沙东(外)	肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、宫颈癌、结直肠癌、MSI-H实体瘤、食管癌、肾癌	2018年7月26日,黑色素瘤、非小细胞肺癌
Nivolumab(Opdivo)	纳武单抗(欧狄沃、O药)	百时美施贵宝(外)	肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、MSI-H结直肠癌	2018年6月15日,非小细胞肺癌二线
Ipilimumab(Yervoy)	伊匹单抗(Y药)	百时美施贵宝(外)	黑色素瘤、肾细胞癌、MSI-H结直肠癌	否(多与O药联用)

　　针对NTRK靶向治疗

　　Larotrectinib(拉罗替尼，Vitrakvi)现在是针对转移性结直肠癌患者的二线治疗选择，该患者基因检测需要测出NTRK基因融合阳性，该药的临床研究数据发表于2018年新英格兰医学杂志上。

　　因此，FDA于2018年11月批准用拉罗替尼治疗成人和儿童肿实体肿瘤患者，只要患者具有NTRK基因融合，没有已知的获得性抗性突变，病情已经发生转移，手术切除可能会导致严重的死亡风险，没有令人满意的替代治疗方案或治疗后已经发生进展。这项全癌种临床试验，入组了4例转移性结直肠癌患者，1例患者应答良好。

　　NTRK融合(+)靶向药清单　　

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Larotrectinib(Vitrakvi)	拉罗替尼	拜耳(外)	NTRK融合实体瘤	否
Entrectinib(RXDX-101)	恩曲替尼	罗氏(外)	NTRK融合实体瘤	否,日本美国获批

　　BRAF突变靶向治疗

　　约8%-15%的CRC患者有BRAF突变。这是癌变的早期事件，通常与年龄较大和右侧肿瘤有关。这部分患者难以治疗，这类癌症更具攻击性。患有BRAF突变的患者的寿命大约是其他类型患者的一半。

　　BRAF突变也与MSI-H相关，被认为是由于MLH1的甲基化过度。历史上，BRAF抑制剂单一疗法在CRC的临床试验中令人失望，但联合用药方法显示出更大的希望。

　　BEACON CRC的III期临床试验评估了转移性CRC中BRAF，MEK和EGFR抑制剂(分别为encorafenib，binimetinib和cetuximab)的组合。在30例患有BRAFV600E-突变转移性CRC的患者中，encorafenib/ binimetinib +西妥昔单抗治疗的无进展生存期中位数为8个月，总生存期的中位数为15.3个月，总体缓解率为48%，其中3例患者完全缓解。

　　作为《 NCCN指南》的重要更新，纳入了针对BRAF突变(V600E)CRC 患者进行联合治疗的新选择。作为二线治疗选择，指南现已包括达拉非尼(BRAF抑制剂)+曲美替尼(MEK抑制剂)+西妥昔单抗或帕尼单抗(EGFR抗体)，或康奈非尼(BRAF抑制剂)+考比替尼(MEK抑制剂)+西妥昔单抗或帕尼单抗。

　　可用BRAF(+)靶向药清单　　

药品名	中文名	靶点	生产商	适应症	中国上市
Trametinib(Mekinist)	曲美替尼	MEK	诺华(外)	同上联用	否
Vemurafenib(Zelboraf)	维罗非尼(威罗非尼,左博伏)	BRAF	罗氏基因泰克(外)	黑色素瘤	是,纳入医保
Cobimetinib(Ctellic)	考比替尼	MEK	罗氏基因泰克(外)	同上联用	否
Encorafenib(Braftovi)	康奈非尼	BRAF	Array BioPharma	黑色素瘤	否
Binimetinib(Mektovi)	贝美替尼	MEK	Array BioPharma	同上联用	否

　　2019中国CSCO指南更新

　　本次指南首次将左半右半写入指南，但仅限于潜在可切除肠癌和姑息一线治疗的患者。RAS 和BRAF 均野生型患者根据原发灶位于左侧结直肠还是右侧结肠进一步分层。

　　对于左半和右半不同部位的结直肠癌用药，基因检测后RAS/BRAF阴性(野生型)的患者，用药就有讲究了!大量临床试验证实，左侧结直肠癌，用西妥昔单抗治疗效果更好，而右侧病变的话，用西妥昔单抗治疗效果就不理想，具体情况如下。

　　结直肠

　　左侧病灶包括：降结肠、乙状结肠、直肠

　　右侧病灶包括：升结肠、横结肠、盲肠

　　一线治疗

　　1.左侧结直肠癌

　　原发灶位于左侧结直肠的首选化疗±西妥昔单抗(Ⅰ级推荐)

　　具体方案如下，

　　I级推荐方案(首选)：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗

　　II级推荐方案：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗;FOLFOXIRI±贝伐单抗

　　2.右侧结直肠癌

　　原发灶位于右侧结肠癌的首选化疗±贝伐珠单抗(Ⅰ级推荐)，姑息一线治疗中，对原发灶位于右侧结肠且使用贝伐珠单抗有禁忌的患者，建议FOLFOX/FOLFIRI± 西妥昔单抗作为Ⅱ级推荐(2A 类证据)。

　　具体方案如下，

　　I级推荐方案(首选)：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗;FOLFOXIRI±贝伐单抗

　　II级推荐方案：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗;

　　比较细心的读者可能会注意到：两侧不同发病部位，用药方案正好是相反的!左侧病灶首选的靶向药是西妥昔单抗，而右侧首选的是贝伐单抗!另外，在RAS 或BRAF 突变型患者中，也将FOLFOXIRI± 贝伐珠单抗从Ⅱ级推荐修改为Ⅰ级推荐(2A 类证据)。

　　二线、三线治疗更新

　　免疫检查点抑制剂写入2019年CSCO指南。对不适合强烈治疗的MSI-H/dMMR一线治疗患者和所有MSI-H/dMMR二线及以上的患者，增加免疫检查点抑制剂作为Ⅱ级推荐(2A 类证据)。依据是2018版NCCN指南推荐对于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌可接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗，尽管中国尚无免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR结直肠癌的相关数据。

　　伊立替康+卡培他滨±贝伐珠单抗从Ⅲ级推荐提升至Ⅱ级推荐(1B 类证据)，用于二线治疗。该推荐是基于AXEPT研究的结果。

　　对于RAS 野生/BRAF V600E突变的患者，二线和三线治疗中，新增伊立替康+ 西妥昔单抗+维莫非尼作为Ⅲ级推荐(2B 类证据)。该推荐是依据2018版NCCN指南对该方案的推荐，尽管中国尚无维莫非尼在BRAF V600E突变结直肠癌的相关数据。

　　国产新药呋喹替尼作为Ⅰ级推荐(1A 类证据)写入三线治疗，无论RAS和BRAF 基因状态。该推荐是基于FRESCO研究的结果。

　　瑞戈非尼推荐第一周期采用剂量滴定的方法：即第一周80mg/d，第二周120mg/d，第三周160mg/d”。

　　可用多激酶抑制剂清单　　

药品名	中文名	靶点	生产商	适应症	中国上市
Regorafenib(Stivarga)	瑞戈非尼(瑞格菲尼,拜万戈)	VEGFR-1,2,3、TIE-2、BRAF、KIT、RET...	拜耳(外)	结直肠癌,胃肠道间质瘤,肝癌	是,纳入医保(196元/片)
Fruquintinib	呋喹替尼(爱优特)	VEGF-1、VEGR-2、VEGF-3	和记黄埔(国)	转移性结直肠癌	是,纳入医保