结直肠癌靶向治疗,结直肠癌靶向药物,结直肠癌BRAF基因突变靶向药新药获FDA优先审查
近日，美国食品和药物管理局(FDA)已受理辉瑞(Pfizer)公司提交的一份补充新药申请(sNDA)并授予了优先审查。该sNDA申请批准Braftovi(encorafenib，康奈替尼)与Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)双药联合的用药方案，用于治疗1或2线治疗后的晚期 BRAF V600E突变型转移性结直肠癌(mCRC)患者。
基于III期BEACON CRC试验的结果对该组合疗法给予优先审评的决定，该研究在先前接受过一种或两种疗法治疗后病情进展的晚期BRAF V600E突变mCRC患者中开展，评估了Braftovi二药方案和Braftovi三药方案(Braftovi+Erbitux+Mektovi)相对于Erbitux与含伊立替康联合用药方案(对照)的疗效和安全性。
二药方案：
Braftovi(encorafenib，康奈替尼)
+
Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)
三药方案：
Braftovi(encorafenib，康奈替尼)
+
Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)
+
Mektovi(binimetinib，贝美替尼)
对照组：
Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)
+
伊立替康或FOLFIRI(亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康)
结果显示，与对照组相比，Braftovi二药方案治疗组和三药方案治疗组总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)均表现出改善。三联疗法中位总生存期为9.0个月，而对照组为5.4个月。在双联组中，中位总生存期为8.4个月，较对照组有显着改善。
三药联合无进展生存期为4.3个月，双联治疗组为4.2个月，对照组仅1.5个月。三药治疗6个月时的生存率评估为71%，而双联疗法为65%，对照组为47%。
描述性分析结果显示，在总的研究群体中，二药方案和三药方案的疗效相当。二药方案和三药方案没有表现出非预期的毒性。
辉瑞全球产品开发肿瘤学首席开发官Chris Boshoff医学博士说：“ FDA对我们的Braftovi 双药疗法的接受非常令人鼓舞，这对于带有BRAF V600E突变的mCRC患者来说是个好消息 。目前，FDA尚无批准的专门针对BRAF突变型转移性结直肠癌患者的后续疗法。如果批准，Braftovi 双药(康奈替尼+西妥昔单抗)将成为该患者群体(通常预后较差)的第一个靶向治疗方案。
Braftovi的活性药物成分encorafenib是一种口服小分子BRAF抑制剂，Mektovi的活性药物成分binimetinib则是一种口服小分子MEK抑制剂。MEK和BRAF是MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的2种关键蛋白激酶。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。
在美国，Braftovi+Mektovi组合已被批准用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。Braftovi不适合治疗野生型BRAF黑色素瘤。另外一组比较名的BRAF和MEK抑制剂是达拉非尼和曲美替尼，也获批于治疗BRAF突变的黑色素瘤。
| Trametinib(Mekinist) | 曲美替尼 | MEK | 诺华(外) | 同上联用 | 否 |
| Vemurafenib(Zelboraf) | 维罗维尼(威罗非尼、左博伏) | BRAF | 罗氏基因泰克(外) | 黑色素瘤 | 是,纳入医保 |
| Cobimetinib(Cotellic) | 考比替尼 | MEK | 罗氏基因泰克(外) | 同上联用 | 否 |
| Encorafenib(Braftovi) | 康奈非尼 | BRAF | Array BioPharma | 黑色素瘤 | 否 |
| Binimetinib(Mektovi) | 贝美替尼 | MEK | Array BioPharma | 同上联用 | 否 |
2019年《 NCCN指南》的重要更新内容包括，纳入了针对BRAF突变(V600E)CRC 患者进行联合治疗的新选择。作为二线治疗选择，指南现已包括达拉非尼(BRAF抑制剂)+曲美替尼(MEK抑制剂)+西妥昔单抗或帕尼单抗(EGFR抗体)，或康奈非尼(BRAF抑制剂)+考比替尼(MEK抑制剂)+西妥昔单抗或帕尼单抗。更多用药信息，请登录全球肿瘤医生网医学部咨询：
https://www.targetedonc.com/news/fda-grants-priority-review-to-encorafenib-triplet-for-the-treatment-of-advanced-brafv600emutant-mcrc
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