肝癌治疗,肝癌治疗方案,肝癌治疗方法,肝癌的治疗方法,治疗肝癌的药

　　中国原发性肝癌诊疗规范(2019版)

　　为落实《健康中国行动(2019—2030年)》和《中国防治慢性病中长期规划(2017—2025年)》要求，进一步提高原发性肝癌诊疗规范化水平，持续保障医疗质量与安全，2020年1月6日，国家卫生健康委发布《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》。

　　原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤和肿瘤致死病因之一，严重威胁人民生命健康。规范肝癌的诊断和治疗对于提高肝癌患者的诊疗水平，改善患者生存质量非常重要。

　　肝癌的治疗选择有很多种，包括手术、放疗、射频消融、静脉栓塞、药物治疗等。其中，肝癌化疗治疗效果并不好，因为肝癌细胞对化疗药多数都不敏感，即使用了化疗药带来的获益可能比副作用还小。所以，肝癌患者用化疗治疗的比例并不多。

　　从2007年，肝癌第一个靶向药索拉非尼的问世，打破了肝癌无药可用的局面，但是一直持续了10多年时间，只有索拉非尼可用于不可切除肝癌的一线治疗。耐药后，又不知道该如何选择了?

　　但是，科学家通过不懈的努力，冲破重重阻碍，2018年，让第二个能够替代索拉非尼的靶向药顺利问世了，那就是乐伐替尼!索拉非尼和乐伐替尼都是用于肝癌一线治疗的靶向药，后来，陆陆续续地多种二线治疗药物也相继问世!

　　自2017年至今，在肝癌的诊断、分期及治疗方面国内外新出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的研究成果。本文着重介绍版《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》中的药物治疗方案及先后顺序，给肝癌癌友们一个清晰的指导。　

日期	FDA获批肝癌靶向药	适应症	国内批准情况
2007-11	Sorafenib(索拉菲尼,Nexavar)	用于治疗无法切除的肝细胞癌或肝癌	国内已上市且入医保
2018-8	Lenvatinib(乐伐替尼,Lenvima)	用于不可切除的肝细胞癌一线治疗	国内上市
2017-4	Regorafenib(瑞戈非尼,Stivarga)	用于索拉菲尼耐药肝癌的二线治疗	国内已上市
2017-9	Nivolumab(纳武单抗,Opdivo)	用于索拉菲尼耐药肝癌的二线治疗	国内已上市
2018-11	Pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)	用于索拉菲尼耐药肝癌的二线治疗	国内未上市
2-19-1	Cabozantinib(卡博替尼,Cabometyx)	用于索拉菲尼耐药肝癌的二线治疗	国内未上市
2019-5	Ramucirumab(雷莫芦单抗,Cyramaz)	用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ML且之前已接受过索拉菲尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者单药治疗	国内未上市

　　国内外肝癌获批的靶向药

　　肝癌一线治疗用药选择

　　(1)索拉非尼

　　多项临床研究表明，索拉非尼(Sorafenib)对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益(证据等级1)。

　　常规推荐用法为400mg，口服，每日2次。可用于肝功能Child-Pugh A级或B级的病人。而相对于肝功能Child-Pugh B级，Child-Pugh A级的病人生存获益更明显。

　　需注意对HBV和肝功能的影响，提倡全程管理基础肝病。最常见的不良反应为腹泻、体质量下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的2～6周内。

　　(2)仑伐替尼

　　仑伐替尼(Lenvatinib)适用于不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-Pugh A级的肝癌病人，其一线治疗效果不劣于索拉非尼，HBV相关肝癌具有较好的生存获益[185](证据等级1)。

　　仑伐替尼已经获得批准用于肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌病人。用法为：体质量≥60kg者，12mg，口服，每日1次;体质量<60kg者，8mg，口服，每日1次。常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。

　　(3)系统化疗

　　FOLFOX4(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)方案在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌(证据等级1)。

　　多项II期研究报告含奥沙利铂的系统化疗联合索拉非尼可使客观缓解率有所提高，无进展生存时间和总生存时间均有延长，且安全性良好(证据等级3)。

　　对于肝功能和体力状态良好的病人，可考虑此联合治疗，但尚需临床随机对照研究提供高级别循证医学证据。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用(证据等级3)，在临床应用时应注意监测和防止肝肾毒性。

　　肝癌二线治疗

　　(1)瑞戈非尼

　　瑞戈非尼(Regorafenib)被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的CNLC IIb、IIIa和IIIb期肝癌病人(证据等级1)。用法为160mg，每日1次，连用3周，停用1周。

　　在我国，初始剂量可采用一次80mg或120mg，每日1次，根据病人的耐受情况逐渐增量。常见不良事件是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。

　　(2)纳武单抗和派姆单抗

　　美国FDA批准纳武利尤单克隆抗体(Nivolumab)和帕博利珠单克隆抗体(Pembrolizumab)用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人(证据等级2)。

　　目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在开展临床研究。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中。

　　其他免疫调节剂(如干扰素α、胸腺肽α1等)、细胞免疫治疗(如嵌合抗原受体T细胞疗法即CAR-T、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法即CIK)均有一定抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。

　　美国可以选择的二线治疗方案

　　此外，美国FDA批准卡博替尼用于一线系统治疗后进展的肝癌病人(证据等级1)，批准雷莫芦单克隆抗体用于血清AFP水平≥400ng/mL肝癌病人的二线治疗(证据等级1)。但是，这两种药物尚未在国内上市。国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于肝癌病人二线治疗的临床研究正在进行中。

　　文章小结

　　以上是版肝癌治疗指南中关于肝癌用药选择方案的整体指。一线治疗药物有索拉非尼、乐伐替尼和化疗;二线治疗药物首先推荐瑞格菲尼，其次是纳武单抗和派姆单抗等PD-1免疫疗法。虽然卡博替尼和雷莫芦单抗也能用于肝癌二线治疗，但是国内还没有获批这两种新药，癌友们只能通过美国或者香港购药。

　　另外，还有很多肝癌的靶向药正处于研究中，如阿特珠单抗联合贝伐单抗，阿帕替尼等。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在开展临床研究。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中，有需要的患者可以登录申请入组临床试验获得更多治疗机会。

　　在研的III期临床研究　　

用药阶段	研究方案	研究简称	NCT登记号
辅助治疗	纳武单抗VS安慰剂	Checkmate 9DX	NCT03383458
辅助治疗	帕博利珠单抗VS安慰剂	Keympte937	NCT03867084
辅助治疗	特瑞普利单抗VS安慰剂	/	NCT03859128
辅助治疗	德瓦鲁单抗VS德瓦鲁单抗+贝伐珠单抗VS安慰剂	EMERALD-2	NCT03847428
辅助治疗	阿特珠单抗+贝伐珠单抗	IMbrave050	NCT04102098
一线治疗	德瓦鲁单抗VS德瓦鲁单抗+TremelimumabVS索拉菲尼	HIMALAYA	NCT03298451
一线治疗	BGB-A317 VS 索拉菲尼	RATIONALE-301	NCT03412773
一线治疗	信迪利单抗+VEGF单抗VS索拉菲尼	ORIENT-32	NCT03794440
一线治疗	阿特珠单抗+贝伐珠单抗VS索拉菲尼	IMbrave150	NCT03434379
一线治疗	阿特珠单抗+卡博替尼VS索拉菲尼	COSMIC-312	NCT03755791
一线治疗	卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼VS索拉菲尼	/	NCT03764293
一线治疗	帕博利珠单抗+伦伐替尼VS伦伐替尼	LEAP-002	NCT03713593
一线治疗	卡瑞丽珠单抗+FOLFOX4 VS 伦伐替尼	/	NCT03605706
一线治疗	德瓦鲁单抗+贝伐珠单抗+TACE VS 德瓦鲁单抗+TACE VS 安慰剂+TACE	EMERALD-1	NCT03778957
一线治疗	纳武单抗+伊匹单抗VS索拉菲尼或伦伐替尼	Checkmate 9DW	NCT04039607
一线治疗	纳武单抗+伦伐替尼VS伦伐替尼	/	NCT04044651
一线治疗	特瑞普利单抗肝动脉注射VS静脉滴注	/	NCT03949231
二线治疗	帕博利珠单抗VS安慰剂	Keynote 394	NCT03062358