肺癌靶向治疗,治肺癌的靶向药物有哪些,肺癌靶向药物有哪些有哪几种

　　随着精准医学研究的不断深入，化疗已经不再是癌症治疗的首选方式，靶向药的地位越来越高。例如，发病率最高的肺癌，在首诊首治时，多数医生都会建议进行一项基因检测，筛选是否有靶向药可用，评估免疫治疗是否能够获益。因为，靶向治疗与免疫治疗已经成为21世纪癌症治疗的新模式!

　　非小细胞肺癌靶向药大盘点

　　2020年非小细胞肺癌NCCN指南

　　建议检测的传统靶点有：

　　EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1

　　建议检测的新兴靶点有：

　　MET、RET、HER2、TMB

　　EGFR基因突变靶向药有哪些

　　EGFR(表皮生长因子受体)基因突变：EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常见于上皮细胞表面，经常在多种人类恶性肿瘤中过表达。

　　临床上常见的EGFR突变包括：19外显子缺失、21外显子p.L858R点突变，且已经获批了多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药(见下表)治疗EGFR突变的肺癌患者，效果明显，有的患者甚至通过靶向药治疗长期存活。　　

药品名	中文名	生产商	中国上市
Gefitinib(Iressa)	吉非替尼(易瑞沙、伊瑞可)	阿斯利康(外)	是,纳入医保
Icotinib(Conmana)	埃克替尼(凯美纳)	贝达药业(国)	是,纳入医保
Erlotinib(Tarceva)	厄洛替尼(特罗凯)	OSI/Genentech(外)	是,纳入医保
Osimertinib(Tagrisso)	奥希替尼(泰瑞莎)	阿斯利康(外)	是,纳入医保
Dacomitinib(Vizimpro)	达克替尼	辉瑞(外)	否
Afatinib(Gilotrif)	阿法替尼(吉泰瑞)	勃林格殷格翰(外)	是,纳入医保
Necitumumab(Portrazza)	耐昔妥珠单抗	礼来(外)	否

　　还有许多较不常见的EGFR突变，如19外显子插入、p.L861Q、p.G719X、p.S768I，也能从TKI抑制剂中获益，但是研究数据较少。

　　研究表明，大多数的EGFR 20外显子插入突变预示着临床上对TKI耐药。因此，此突变的患者不建议TKI靶向治疗。而一种罕见的EGFR 20外显子插入突变(p.A763_Y764insFQEA)对EGFR TKI治疗起效。因此，在选择靶向药治疗时，一定对EGFR突变的类型具体分类，必须认识到明确的序列改变。

　　众所周知，一代、二代TKI靶向药初始治疗后，易发生耐药，通常与发生p.T790M突变有关。所以，耐药后，一般建议再进行一项p.T790M突变的基因检测，如果为阳性，则可再选择三代TKI-奥西替尼治疗。

　　EGFR检测方法有：

　　NGS(二代测序)、Sanger测序、实时PCR

　　EGFR突变阳性肺癌：

　　1.一线治疗药物选择：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥西替尼、埃克替尼(国产药)。

　　2.后续治疗选择：奥西替尼。

　　ALK基因突变靶向药物有哪些

　　ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因重排：ALK是一种受体酪氨酸激酶，可在非小细胞肺癌中重排，导致通过ALK激酶域的信号失调和失当。

　　虽然有多种融合伴侣，而ALK最常见的融合伴侣是(棘皮类微管相关样蛋白4)，我们经常会在基因检测报告上看到：ALK-EML4这样的检测结果。

　　ALK基因重排也有多种TKI靶向药问世(见下表)，国内医生最常用也是最容易获得的是克唑替尼。而有数据表明，阿来替尼的疗效优于克唑替尼，阿来替尼已经超越克唑替尼跃居一线宝座。　　

药品名	中文名	生产商	中国上市
Crizotinib(Xalkori)	克唑替尼(赛可瑞)	辉瑞(外)	是,纳入医保
Alectinib(Alecensa)	阿来替尼(安圣莎)	罗氏(外)	是,未进医保
Ceritinib(Zykadia)	色瑞替尼(赞可达)	诺华(外)	是,未进医保
Brigatinib(Alunbrig)	布加替尼	武田(外)	否
Lorlatinib(Lorbrena)	劳拉替尼	辉瑞(外)	否

　　ALK检测方法有：

　　NGS、FISH(荧光原位杂交)、IHC(免疫组化)

　　ALK重排阳性肺癌：

　　1.一线治疗药物选择：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼。

　　2.后续治疗：阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、劳拉替尼。

　　ROS1基因突变靶向药物有哪些

　　ROS1(ROS原癌基因1)基因重排：ROS1是一种受体酪氨酸激酶，可在非小细胞肺癌中重排，导致通过ROS1激酶域的信号失调和失当。

　　ROS1有许多融合伴侣，常见的融合伴侣包括：CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG。有多种TKI靶向药已经获批用于ROS1重排的患者治疗(见下表)。　　

药品名	中文名	生产商	中国上市
Crizotinib(Xalkori)	克唑替尼(赛可瑞)	辉瑞(外)	是,纳入医保
Ceritinib(Zykadia)	色瑞替尼(赞可达)	诺华(外)	研究中(ROS1)
Brigatinib(Alunbrig)	布加替尼	武田(外)	研究中(ROS1)
Lortatinib(Lorbrena)	劳拉替尼	辉瑞(外)	研究中(ROS1)
Cabozantinib(Cabometyx)	卡博替尼	Exelixis(外)	研究中(ROS1)
Entrectinib(RXDX-101)	恩曲替尼	罗氏(外)	否,日本申请中(ROS1)

　　ROS1检测方法有：

　　FISH、IHC、NGS、实时PCR

　　ROS1重排阳性肺癌：

　　一线药物选择：色瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼。

　　BRAF基因突变靶向药物有哪些

　　BRAF(B-Raf原癌基因)点突变：BRAF基因是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是典型的MAP/ERK信号通路的一部分。BRAF激活突变导致通过MAP/ERK通路的信号失控。

　　BRAF突变可见于非小细胞肺癌中，其中，BRAF V600E突变使用BRAF与MEK抑制剂联合治疗起效(常用药物见下表)。　　

药品名	中文名	靶点	生产商	适应症	中国上市
Dabrafenib(Tafinlar)	达拉非尼	BRAF	诺华(外)	黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌	否
Trametinib(Mekinist)	曲美替尼	MEK	诺华(外)	同上联用	否
Vemurafenib(Zelboraf)	维罗非尼(威罗非尼、左博伏)	BRAF	罗氏基因泰克(外)	黑色素瘤	否
Cobimetinib(Cotellic)	考比替尼	MEK	罗氏基因泰克(外)	同上联用	否
Encorafenib(Braftovi)	康奈非尼	BRAF	Array BioPharma	黑色素瘤	否
Binimetinib(Mektovi)	贝美替尼	MEK	Array BioPharma	同上联用	否

　　BRAF检测方法有：

　　实时PCR、Sanger测序、NGS

　　BRAF V600E突变阳性肺癌：

　　1.一线治疗药物选择：达拉非尼+曲美替尼

　　2.后续治疗：达拉非尼+曲美替尼

　　KRAS基因突变靶向药物有哪些

　　KRAS(KRAS原癌基因)点突变：KRAS是一个本身具有GTP酶活性的G-蛋白，活化突变将导致通过MAP/ERK通路的信号失控。

　　在非小细胞肺癌中的KRAS突变最常见的是KRAS G12C突变，发生在13%晚期NSCLC患者中。与肿瘤无KRAS突变的患者相比，存在KRAS突变预示生存期差。

　　KRAS检测方法有：

　　FISH、NGS、PCR

　　KRAS突变阳性肺癌研究进展：

　　1、2019年ASCO年会上，报道了一款针对KRAS G12C突变的新药AMG 510，无进展生存率50%，疾病控制率100%。

　　2、2019年ESMO年会上，K药派姆单抗也显示出应对非鳞NSCLC患者KRAS突变的抗肿瘤活性，单药派姆单抗将存在任何KRAS突变的患者死亡风险降低了58%，具有KRAS G12C突变的患者死亡风险降低了72%。

　　NTRK基因突变靶向药物有哪些

　　NTRK(神经营养因子受体酪氨酸激酶)基因融合，NTRK 1/2/3是酪氨酸受体激酶，在NSCLC和其它肿瘤类型中很少重新排列，发生重排将导致信号失调和失当。但是只要检测到NTRK发生融合突变，靶向治疗效果无进展生存率非常高。

　　NTRK基因可以发生基因扩增、基因缺失和基因融合，而目前有靶向药治疗的突变类型是NTRK融合突变，且已经确定了多种融合伴侣。

　　目前，已经有两个针对NTRK融合的靶向药获批(见下表)，其中恩曲替尼还能用于治疗ROS1融合的非小细胞肺癌。　　

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Larotrectinib(Vitrakvi)	拉罗替尼	拜耳(外)	NTRK融合实体瘤	否
Entrectinib(RXDX-101)	恩曲替尼	罗氏(外)	NTRK融合实体瘤	否,日本在申请

　　NTRK检测方法有：

　　FISH、IHC、PCR和NGS

　　NTRK基因融合阳性肺癌：

　　1.一线治疗药物选择：拉罗替尼、恩曲替尼。

　　2.后续治疗：拉罗替尼、恩曲替尼。

　　非小细胞肺癌免疫治疗

　　PD-L1(程序性死亡配体1)是一个可以表达于肿瘤细胞的共调节分子，抑制T细胞介导的细胞死亡。T细胞表达PD-1，一个负调控因子，与配体(包括PD-L1[CD274]或PD-L2[CD273])结合。存在PD-L1时，T细胞活性被抑制。

　　检查点抑制剂抗体阻断PD-1和PD-L1的相互作用，从而提高内源性T细胞的抗肿瘤作用。多种PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂获批于肺癌的免疫治疗(见下表)。

　　PD-1抑制剂

药品名	中文名	生产商	适应症	中国获批
Nivolumab(Opdivo)	纳武单抗(欧狄沃、O药)	百时美施贵宝(外)	肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、结直肠癌、MSI-H实体瘤	2018年6月15日,二线非小细胞肺癌
Pembrolizumab(Keytruda)	派姆单抗(可瑞达、K药)	默沙东(外)	肺癌、绯色苏联、尿路上皮癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、肝癌胃癌、宫颈癌、结直肠癌、MSI-H实体瘤	2018年7月26日,黑色素瘤、肺癌
Cemiplimab(Libtayo)	L药	再生元/赛诺菲(外)	皮肤鳞状细胞癌	否
特瑞普利单抗	拓益(代号:JS001)	君实生物(国)	黑色素瘤	2018年3月9日
信迪利单抗	达伯舒(代号:IBI308)	信达生物(国)	霍奇金淋巴瘤三线治疗	2018年12月27日
卡瑞丽珠单抗(Camrelizumab)	艾立妥(代号:SHR-1210)	恒瑞医药(国)	霍奇金淋巴瘤三线治疗、肝癌(在审中)	2019年5月31日

　　PD-L1抑制剂　　

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Atezolizumab(Tecentriq)	阿特珠单抗(T药)	罗氏(外)	肺癌、膀胱癌、乳腺癌	否
Durvalumab(Imfinzi)	德瓦鲁单抗(I药)	阿斯利康(外)	肺癌、膀胱癌	否
Avelumab(Bavencio)	阿维鲁单抗(巴文西亚)	默克/辉瑞(外)	转移性默克尔细胞癌	否

　　CTLA-4抑制剂

　　(通常与纳武单抗连用)　　

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Ipilimumab(Yervoy)	伊匹单抗(Y药)	百时美施贵宝	黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌	否

　　PD-L1检测方法：

　　仅IHC检测

　　FDA批准的PD-L1伴随诊断方法可指导派姆单抗用于治疗NSCLC患者，是基于肿瘤比例评分(TPS)。TPS是在任何强度下显示部分或全部膜染色的活的肿瘤细胞的百分比。

　　PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌

　　一线治疗用药选择：

　　1.派姆单抗单药

　　2.非鳞癌：(卡铂/顺铂)+培美曲塞+派姆单抗

　　3.非鳞癌：卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗

　　4.鳞癌:(卡铂/顺铂)+(紫杉醇/白蛋白紫杉醇)+派姆单抗

　　如果既检测出有基因突变，又PD-L1表达升高，那么首选靶向药治疗。

　　新兴肺癌突变靶点

　　肺癌能够检测出突变的靶点就这么多了吗?当然不是。此外，还有一些新兴的靶点突变如MET、RET、HER2等，TMB也日渐成为免疫治疗的预测标记物，如果检测出以上新兴靶点突变，可以选择相应的靶向药治疗(见下表)。

　　非小细胞肺癌新兴基因靶点及靶向药

基因突变靶点	可用的靶向药
MET扩增或者14外显子突变	克唑替尼(NCCN);Capmatinib、Tepotinib(ASCO)
RET重排	卡博替尼、凡德他尼(NCCN);LOXO-292、BLU667(ASCO)
GER2(ERBB2)突变	曲妥珠单抗-美坦新偶联物(NCCN)
TMB(肿瘤突变负荷)	纳武单抗+伊匹单抗、纳武单抗(NCCN)

　　小细胞肺癌靶向药大盘点

　　小细胞肺癌占全部肺癌患者的10%-15%左右，是比非小细胞肺癌侵袭性更强、更难治疗的一种肺癌类型，5年生存率仅为5%-10%。

　　尽管小细胞肺癌对初始化疗和放疗具有较高的敏感性，但在初始治疗失败后，大多数患者最终死于复发转移，预后差。对于广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)的一线治疗，顺铂联合依托泊苷(EP)是小细胞肺癌(SCLC)的一个常规化疗方案。

　　之前，小细胞肺癌的一线治疗只有化疗方案。而2019年3月，历史改写了。FDA宣布批准对PD-L1抑制剂atezolizumab(阿特朱单抗，Tecentriq)与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的一线治疗。

　　对于小细胞肺癌的二线治疗，仅有拓扑替康为1类证据，其余化疗方案(伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺)等在NCCN指南、CSCO指南中均为2A类推荐。

　　此外，小细胞肺癌二线治疗在靶向治疗和免疫治疗方面也取得了重大进展。

　　Lurbinectedin(芦比替定)

　　2019年12月，PharmaMar公司宣布，已通过加速审批程序向美国食品药品监督管理局(FDA)提交有关Lurbinectedin(Zepsyre®)的新药上市申请，治疗经过铂类化疗后疾病进展的小细胞肺癌患者。

　　小细胞肺癌的新药进展缓慢，该领域在过去20多年来尚未出现实质性变化，1996年获批治疗复发性小细胞肺癌的药物拓扑替康是美国FDA在过去20多年来批准的最后一个新化学实体。如果获得批准，Lurbinectedin(Zepsyre®)将成为过去20多年来治疗小细胞肺癌的首个新化学实体。

　　作为小细胞肺癌(SCLC)患者的二线治疗选择，Lurbinectedin单药治疗获得35.2%的总体反应率(ORR)，并可能成为小细胞肺癌的新标准方案，美国FDA已经批准其孤儿药称号。

　　Rova-T

　　Rova-T是一种人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂，其在SCLC的二线治疗中也有一定的探索。无论在患者二线、三线治疗中，Rova-T较化疗相比均表现出了更高的无进展生存率和1年生存时间。

　　超过80%的小细胞肺癌可表达DLL3蛋白，该蛋白参与影响Notch调节信号通路，使Notch通路发出的信号促发癌症不受限制地生长。Rovalpituzumab Tesirine由DLL3抗体Rova与化疗药Tesirine连接而成，抗体偶联药物特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。

　　2019年08月30日，该药生产厂家艾伯维(AbbVie)宣布，评估Rova-T作为一线维持疗法治疗晚期小细胞肺癌(SCLC)的III期临床研究MERU中未显示出生存受益。在一项预先计划的中期分析中，与安慰剂相比，Rova-T未显示出生存受益。

　　小细胞肺癌免疫治疗

　　癌症免疫疗法是近年来兴起的一类癌症治疗方法，该类疗法旨在利用人体自身的免疫系统来对抗癌症，其中，当属PD-(L)1检查点抑制剂最为热门。

　　截至目前，已有3款癌症免疫疗法获得美国FDA批准治疗小细胞肺癌，包括：百时美施贵宝PD-1抑制剂Opdivo(欧狄沃，2018年8月16日)、罗氏PD-L1抑制剂Tecentriq(2019年3月18日)、默沙东PD-1抑制剂Keytruda(2019年6月17日)。其中，Opdivo和Keytruda获得FDA加速批准，用于接受含铂化疗和至少一种其他疗法后病情进展的转移性SCLC患者。Tecentriq则获FDA批准，联合化疗(卡铂+依托泊苷)一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)成人患者。

　　01.纳武单抗

　　2018年8月17日，Opdivo(纳武单抗，nivolumab)成为唯一个被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌患者的免疫肿瘤治疗药物。纳武单抗成为近20年小细胞肺癌首次批准的新药。

　　需要注意的是，这个获批适应症是二线，病人不需要做PD-L1检测。

　　美国NCCN提出了一个2A建议，推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择。

　　02.派姆单抗

　　2019年6月17日，美国FDA加速批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它疗法后疾病进展的小细胞肺癌(SCLC)患者。

　　派姆单抗在治疗晚期小细胞肺癌患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。

　　03.阿特朱单抗

　　2019年3月18日，FDA宣布批准对PD-L1抑制剂atezolizumab(阿特朱单抗，Tecentriq)与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的一线治疗。

　　阿特珠单抗是第一个批准用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的癌症免疫疗法!到目前为止，小细胞肺癌治疗方案仍然有限，与化疗相比，这种方案已被证明可以提高生存率。

　　04.德鲁单抗

　　2019年7月15日，药企阿斯利康宣布FDA已授予旗下免疫检查点抑制剂durvalumab(德鲁单抗，Imfinzi)成为治疗小细胞肺癌(SCLC)患者的孤儿药指定，联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌。

　　德鲁单抗有望继罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq(阿特朱单抗，atezolizumab)之后，成为第二款获批一线治疗小细胞肺癌的PD-L1抑制剂。

　　小细胞肺癌治疗总结　　

小细胞肺癌药物治疗方案	一线	二线
化疗药物	顺铂+依托泊苷;顺铂+伊立替康;2A类:洛铂联合依托泊苷	I类:拓扑替康 IIA类:伊立替康、紫杉醇、多洗他死啊、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺
靶向治疗	Rova-T(无获益)	Lurbinectedin(已向FDA提交申请)
免疫治疗	阿特珠单抗+顺铂+依托泊苷	纳武单抗;派姆单抗;德瓦鲁单抗(孤儿药指定)