小细胞肺癌免疫疗法,小细胞肺癌免疫治疗药物将迎来新药井喷时代
在我国，肺癌被称为“癌王之王”，发病率和死亡率最高。其中以小细胞肺癌(SCLC)的恶性程度最高，占新发肺癌的15%~20%，但5年生存率仅为5%~10%。约50%~70%的SCLC患者对初始化疗有反应，目前一线治疗方案以依托泊苷联合铂类为主。但SCLC的复发几率极高，一旦复发，化疗的效果会大打折扣。
免疫治疗作为新兴治疗手段，主要是通过重新启动并维持肿瘤免疫系统，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤。幸运的是，近年来，免疫疗法以“黑马”之姿在SCLC领域取得了诸多重大突破，打破了沉寂20年的“药荒”。
FDA批准的3款小细胞肺癌免疫治疗药物
小细胞肺癌上市的免疫治疗药物
| 药品名 | 派姆单抗 | 纳武单抗 | 阿特珠单抗 |
| 英文名 | Keytruda | Opdivo | Tecentric |
| 生产商 | 默沙东 | 百时美施贵宝 | 罗氏 |
| 获批适应症 | 接受过铂类化疗或至少一种其他疗法,病情持续进展的小细胞肺癌患者 | 接受过铂类化疗或至少一种其他疗法,病情持续进展的小细胞肺癌患者,不考虑PD-L1表达情况 | 与卡铂或依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗 |
| 用法用量 | 3周一次 2mg/kg | 2周一次 3mg/kg | 3周一次 1200mg |
| 上市情况 | 美国上市 | 美国上市 | 美国上市 |
| 美国价格 | 4747.71美元/100mg | 2717.5美元/100mg |
纳武单抗
2018年8月17日，Opdivo(nivolumab)被美国FDA批准用于治疗SCLC是近20年小细胞肺癌首次批准新药。
Opdivo(nivolumab)作为免疫肿瘤(I-O)治疗药物，主要用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者。需要注意的是，这个获批适应证是三线，患者无需做PD-L1检测。
在CheckMate 032试验中，109例在铂类化疗后进展和至少一种其他疗法治疗后的患者中，客观缓解率为12%，在13例响应患者中，77%的患者反应持续时间超过6个月，62%的患者超过12个月，39%的患者超过18个月。此外，12、18个月的总生存率(OS)分别为28.3%和20.0%。
阿特珠单抗
atezolizumab(阿特朱单抗，Tecentriq)是第一个批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的癌症免疫疗法!
2019年3月18日，FDA宣布批准对PD-L1抑制剂阿特朱单抗Tecentriq与卡铂和依托泊苷联合用于ES-SCLC患者的一线治疗。到目前为止，这种疾病的治疗进展有限，与化疗相比，这种方案已被证明可以提高生存率，日后有望成为一种潜在的新标准治疗方案。
该优先审批基于IMpower133试验，试验结果表明，与单纯化疗方案(卡铂和依托泊)相比，ES-SCLC患者加入PD-L1抑制剂联合标准治疗方案-卡铂和依托泊苷可提高生存率。中位随访13.9个月后，实验组的中位总生存期(OS)为12.3个月，而单独化疗为10.3个月。
这项全球随机III期试验表明，与单纯化疗方案(卡铂和依托泊)相比，ES-SCLC患者加入PD-L1抑制剂联合标准治疗方案-卡铂和依托泊苷可提高生存率。
2019年第一版NCCN指南将该方案作为ES-SCLC一线治疗的优选推荐。之前，ES-SCLC常用的标准治疗方案是铂类+依托泊苷，而现在PD-L1的加入，将改写SCLC 20多年的一线方案。
派姆单抗
2019年6月18日，FDA批准派姆单抗Keytruda治疗晚期SCLC患者。这些患者已经接受过铂基化疗和至少一个其他前期疗法，然而疾病继续进展。这意味着，SCLC的治疗开启了免疫治疗的时代。
本次获批是基于KEYNOTE-158(NCT02628067)II期篮子研究(basket study)，和KEYNOTE-28的1b期临床试验中帕博利珠单抗(pembrolizumab)的抗肿瘤活性。在这两项试验中，接受过2次以上前期治疗，但是疾病继续进展的患者接受了Keytruda的治疗。
对这两项试验中患者的汇总分析表明，Keytruda的总缓解率达到19.3%，其中，2例患者达到完全缓解，14例患者达到部分缓解。得到缓解的患者中，50%以上患者的缓解持续时间超过18个月。帕博利珠单抗在治疗晚期小细胞肺癌患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。
FDA授予优先审评资格—德瓦鲁单抗
2019年9月在西班牙巴塞罗那举行的世界肺癌大会(WCLC)上公布，并于10月4日在《柳叶刀》杂志上发表一项大型临床试验的新结果表明，免疫治疗药物durvalumab(德瓦鲁单抗，Imfinzi)可以延长某些晚期SCLC患者的生存期。
CASPIAN研究是一项随机、开放标签、全球多中心III期试验，入组的所有805名患者均患有晚期SCLC。比较德鲁单抗+化疗、德鲁单抗+tremelimumab(CTLA-4抑制剂)+化疗、单独化疗一线治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性，主要终点是总生存期OS。
与标准化疗方案相比，接受durvalumab的患者总体上寿命更长：中位时间分别13.0个月vs10.3个月。重要的是在所有患者中，包括在脑转移瘤患者中，都获得了相同的[生存]益处。
有专家认为，CASPIAN的OS和ORR相比IMpower133似乎要好一些，中位时间为13.0个月，18个月总生存率为33.9%，客观缓解率为67.9%。另外免疫相关不良反应(irAE)方面，Durvalumab似乎比Atezo更低(19.6% vs 39.9%)，安全性更好。
就在2019年11月29日迎来了好消息，FDA授予Durvalumab治疗在先前未接受过治疗的ES-SCLC优先审评资格。2020.V2 NCCN SCLC指南将durvalumab联合卡铂或顺铂/依托泊苷列入一线治疗推荐。
小细胞肺癌免疫治疗临床研究
更多的临床研究正在积极的探索免疫疗法与化疗和放射的新组合在小细胞肺癌治疗中的临床效果。
1. 德瓦鲁单抗在局限期小细胞肺癌的研究
继CASPIN研究之后，德瓦鲁单抗在小细胞肺癌中还有另一项ADRIATIC研究在进行，即针对局限期小细胞肺癌患者同步放化疗后未进展的状态下进行I药的维持治疗。
这项多中心研究仍在招募参与者，并试图共招募600人(NCT03703297)，详细招募信息可登录全球肿瘤医生网医学部咨询。
2. 派姆单抗联合化疗进军一线
III期KEYNOTE-604试验正在评估派姆单抗加上依托泊苷和铂类标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌是否可延长中位无进展生存期和总生存期(NCT03066778)。
3. 免疫联合放疗在小细胞肺癌中的测试
最后，由国家癌症研究所与NRG肿瘤学合作赞助的NRG-LU005试验是一项II/III期试验，试验研究使用atezolizumab联合放疗或化疗联合放疗在治疗局限期小细胞肺癌患者中的效果。化疗药物，例如依托泊苷，顺铂和卡铂，以不同的方式起作用以阻止肿瘤细胞的生长，通过杀死细胞，阻止它们分裂，或阻止它们扩散。
放射疗法使用高能X射线杀死肿瘤细胞并缩小肿瘤。使用单克隆抗体(如atezolizumab)进行免疫治疗可能有助于身体免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。该研究旨在招募506名参与者，他们将被随机分配至2个治疗组(NCT03811002)。
4. 过继性细胞免疫治疗
肿瘤的免疫逃逸在肿瘤复发和转移中扮演重要角色，SCLC患者体内存在功能缺陷的多种免疫细胞，而肿瘤的细胞免疫治疗包括树突状细胞(DC)+细胞因子活化的杀伤细胞(CIK)，即DC+CIK疗法，自然杀伤细胞(NK)疗法等。
采用过继性细胞免疫疗法，向肿瘤患者体内回输带有特定抗原的免疫细胞，从而激发人体的免疫系统。理论上负载肿瘤抗原的DC及CIK有机结合能产生特异性及非特异性双重抗肿瘤效应，是目前肿瘤生物治疗的首选方案，在实体肿瘤及血液系统肿瘤的治疗上均取得较好疗效。
小编有话说
SCLC是一种侵略性的、高转移的并且易发生耐药的疾病，目前，SCLC患者的治疗方案仍以化放疗为主，针对克服SCLC化疗耐药的策略有分子靶向治疗、免疫疗法及细胞免疫治疗等，其疗效还需验证，期盼着更多新疗法问世为广大患者带来新的福音。
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Lennes, Inga，T
麻省总医院胸部肿瘤中心专家
擅长领域：肺癌、胸部肿瘤、食道癌、胸腺瘤
Christopher Azzoli
麻省总医院胸部肿瘤中心专家
ASCO临床实践指南委员会主席
参考文献
1.https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2020/vol-21-no-3/immunotherapy-opens-doors-in-small-cell-lung-cancer
2.First-LineAtezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer n englj med 379;23 nejm.org December 6, 20182220
3.https://www.91360.com/201909/60/73664.html
4.Kalemkerian GP, et al. Treatment Options for Relapsed Small-Cell Lung Cancer: What Progress Have We Made? Journal of oncology Practice, volume 14, issue no. 6 (June 1, 2018) 369-370.5.World Health Organization. International Agency for Research on Cancer.vailable at
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx. Accessed May 2019.
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