分泌性乳腺癌靶向药,分泌性乳腺癌NTRK基因融合突变靶向药拉罗替尼(Larotrectinib、LOXO-101)
提到乳腺癌，大家可能对分泌性乳腺癌较为陌生。而这类难治的乳腺癌就像一个“钉子户”，即使近年来乳腺癌治疗不断取得突破，它却依旧坚若磐石，横亘在患者通往无进展生存的道路上。
分泌性乳腺癌像个“钉子户”，罕见又难治
分泌性乳腺癌是一种罕见的乳腺癌(BC)组织学亚型，具有独特的病理特征，通常属于三阴性乳腺癌谱图，但却有比较明确的基因突变特征。具体说来，在这种癌症的细胞中，染色体上有两个地方发生了互换，导致了两个基因的融合，产生了一个叫做ETV6-NTRK3的融合基因，这种基因突变是乳腺分泌性癌的特征之一。临床上对这种癌症的诊断通常就是通过组织病理检查和对ETV6-NTRK3融合基因的检测来进行的。
90%以上的基因融合靶点,拉罗替尼精准狙击
2018年11月，有一种新批准的抗癌药在美国获批上市，这种新型药物每年可以帮助成千上万的分泌性乳腺癌患者，它就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药--Vitrakvi ?(拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼)。
据《临床乳腺癌》杂志报道了一篇关于具有ETV6-NTRK3融合表达初次接受化疗的成人患者采用拉罗替尼治疗的临床研究，经6周治疗后患者PETCT显示肿瘤已消散大半。此外文章中还提及，乳腺分泌癌的肿瘤组织中超过90%的细胞都携带ETV6-NTRK3融合基因。所以，针对这种融合基因的靶向药物——拉罗替尼，对治疗分泌性乳腺癌有非常好的治疗效果。
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图为患者治疗前CT及拉罗替尼治疗6周后PETCT对比图
获益率91%,全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼
拉罗替尼是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都可以使用。
当然，这款堪称“无进展生存系”的传奇抗癌药获批的临床数据的疗效更是让人印象深刻：在TRK融合癌患者的临床试验中，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75%，其中22%的患者完全缓解。被批准用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(治疗NTRK)基因融合的实体瘤治疗。
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2019年ESMO大会上，I / II期SCOUT儿童试验和II期成人/青少年NAVIGATE的篮子试验综合分析的更新数据显示：
在153例可评估的各种肿瘤类型的患者中，该药物的客观缓解率(ORR)为79%，包含24例完全响应和97例部分响应。另有12%的患者病情稳定，这意味该药物的临床获益率高达91%。在108位确诊的患者中，平均的缓解时间长达35.2个月将近三年!此外，平均的无进展生存期为25.9个月，也超过了2年。
拉罗替尼国内招募已开展，机不可失
近日，我们在clinicaltrails的官网上看到，目前“无进展生存系”抗癌药拉罗替尼针对成人实体瘤和儿童实体瘤的两项试验即将在国内开始招募患者了，据业内消息，这项国际多中心的试验中，国内负责招募的医院都在进行最后的伦理审查，相信将很快开始正式的招募工作。
这项试验由国内肿瘤领域的几家医院率先开展，评估口服TRK抑制剂拉罗替尼对NTRK阳性的不同种类肿瘤的成人和儿童患者的疗效。
相信拉罗替尼在国内临床试验的开展，无疑让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“无进展生存系”神药有个硬性条件，必须通过基因检测证实存在NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。
拉罗替尼并不是人人适用，需专业评估
如果说拉罗替尼是一把锁，NTRK基因就是打开这把锁的“生命之钥”，只要有NTRK的融合，相当于是打开了通往无进展生存之路的大门。然而这把钥匙却不是每个患者都能获得的。
首先是因为存在NTRK基因融合的患者并不多。比如，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~99%。
其次，NTRK基因融合容易漏检。研究人员发现，即使您使用非常好的基于DNA的NGS测试，您仍然可以错过其中一些融合。这是因为检测的内含子的长度受限，很难找到这些融合。最好的检测方法是寻找一种既包含DNA，又具有RNA的分析的检测，以便最大限度地提高检测出这些融合的可能性。这并不是国内所有的检测公司都能做到的。
参考文献
1.https://www.semanticscholar.org/paper/Rapid-Response-to-Larotrectinib-(LOXO%E2%80%90101)-in-an-Landman-Ilouze/be1f60e3cc370bd37ce3f9ac8bf534484dc345f32.https://www.clinical-breast-cancer.com/article/S1526-8209(17)30561-X/fulltext
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