肝癌免疫治疗,国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(Camrelizumab、艾瑞卡)获批第二大适应症,中国首个肝癌免疫疗法
2020年3月4日，国家药品监督管理局(NMPA)官网公布，恒瑞制药PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗注射液正式获得批准，用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。这是在中国获批的首个肝癌免疫疗法，这意味着，中国晚期肝癌患者全新时代终于来了!
卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)药品注册进度查询结果
图片来源：国家药品监督管理局官网截图
这是卡瑞利珠单抗在中国获批得第2个适应症。
卡瑞利珠单抗是一款人源化抗PD-1单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础。已于2019年5月在中国获批上市，治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
被冠以”中国特色癌“的肝癌
全球每年新诊断肝癌患者约75万，每年有约70万人被肝癌夺去生命，其中中国的肝癌发病人数和死亡人数均占到全球一半以上。与欧美国家不同，中国近80%的肝癌都是由乙肝或乙肝病毒携带者转化而来的，并且一旦发现就是晚期!在美国，中晚期肝癌患者仅占整体肝癌患者的45%，而在中国，85%的肝癌患者一经查出就是中晚期，基本不存在手术机会。
而更为可悲的是，在2007-2017的十年中，肝癌唯一获批的靶并且向药是索拉非尼(也就是多吉美)，而索拉非尼的疗效也并不出众，III期临床数据显示其客观缓解率2%，差强人意。中国的晚期肝癌患者迫切需要能将他们拯救于水火的新药!
柳叶刀重磅!6个月生存率高达74.7%!卡瑞丽珠单抗Ⅱ期数据亮眼
卡瑞利珠单抗肝癌适应症的获批，主要基于一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究结果。这是是迄今为止全球规模最大的用于二线及以上治疗HCC的PD-1单抗临床研究，也是中国PD-1单抗治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关肝癌最大规模的临床研究。
这项研究由国内肝癌专家，解放军东部战区总医院秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头，发表在国际重磅期刊《柳叶刀·肿瘤学》上。
这项临床研究在全国13家医院进行，共入组220例患者，基线情况较差，其中82%的患者具有肝外转移，83%的患者为HBV感染者，23%的患者接受过二个或更多线既往系统性治疗，因此，这是一项颇具中国特色的肝癌研究，主要研究终点为客观缓解率(ORR)及6个月总生存(OS)率。
数据显示：217例患者中有32例获得客观缓解，ORR达到14.7% (95% CI 10.3–20.2)，疾病控制率(DCR)为44.2% (95% CI 37.5–51.1);中位TTR为2.0个月(IQR 1.9–3.4)。32例获得客观缓解患者中，有18例(56.3%)仍然处于持续缓解中，中位DoR尚未达到(IQR 3.7–14.0)。
6个月的OS率为74.4%，12个月的OS率为55.9% ，中位总生存期(mOS)为13.8个月。
在安全性方面，患者对于卡瑞利珠单抗的耐受性良好，仅15%的患者因治疗相关不良事件(TRAE)需要暂停用药，仅4%的患者因TRAE停药。
试验结论：在一线系统性治疗后进展或不可耐受的患者，采用卡瑞利珠单抗单药治疗仍能获益，客观缓解率较高、缓解持续持续时间长，即使在基线条件很差的情况下，卡瑞利珠单抗仍然显示出与其他PD-1单抗可比的疗效，并且安全性和耐受性良好。因此，这次卡瑞丽珠单抗的获批对于晚期肝癌患者具有重大意义。
生存突破!晚期肝癌迎来救命新药
最近几年，肝癌治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗方面取得了长足的进步，多个新药给无数癌症患者带来“新生”，显著改善了患者的生存期。肝癌治疗步入全新的时代!
几年前，索拉非尼(Nexavar)一直是FDA批准的唯一可用于晚期肝癌患者一线治疗的药物。其他药物经历了几次试验失败后，终于在2018年，一线治疗迎来了乐伐替尼lenvatinib(Lenvima)，并且在III期REFLECT试验中显示出优于索拉非尼的临床效果。
既往肝癌的二线治疗没有标准的治疗方案，现在FDA批准了两款酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼(regorafenib [Stivarga]和最近刚刚获批的卡博替尼[Cometriq]，另外还有两款免疫检查点抑制剂获批，纳武单抗(nivolumab ，Opdivo)和派姆单抗(pembrolizumab， Keytruda)。此外，2019年5月10日，美国食品和药物管理局批准ramucirumab(雷莫芦单抗 Cyramza)用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ ML且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌(HCC)患者单药治疗。由此，雷莫芦单抗成为第一个对生物标记物选择的肝细胞癌人群具有临床获益的药物。
以上是这两年获批上市的肝癌新药。
不过，肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。
局部放化疗+靶向/免疫治疗。随着技术的进步，有很多精准放疗方案可以给肝癌患者带来显著获益，比如射波刀和立体定向放疗等都是很好的局部治疗手段。需要强调的是：放疗属于局部治疗，只用放疗远远不够，需要配合全身治疗，如靶向或免疫治疗，才能实现更好的控制。另外，还有一些介入手段，在局部切断肿瘤动脉供血，真正的饿死癌细胞，同时联合靶向治疗，也会有不错的疗效。
靶向联合免疫。国内肝癌专家黎功教授称，目前晚期肝癌的治疗，在药物治疗上进展快速，乐伐替尼、PD1逐渐替代传统药物。还有一个重要的趋势，就是强强联合。在2018年的ASCO上，K药联合乐伐替尼的初期研究结果公布，采用乐伐替尼乐伐替尼 8mg/天或12mg/天+K药 200mg q3w治疗不可手术的肝癌患者。疾病控制率可以达到100%。今年的研究结果在AACR上公布，疾病控制力率依然保持在93.3%高水平上。经得起时间考验。
肝癌是癌中之王，此前国内晚期肝癌靶向治疗一线方案只有索拉非尼，和去年获批的乐伐替尼，而这两种靶向药最终也将会耐药。免疫检查点抑制剂是近几年肿瘤治疗领域的明星分子，在多种肿瘤免疫治疗中显示出的良好临床收益，相信卡瑞丽珠的获批为晚期患者提供了更大的生存获益，期待更多的好药尽快在国内上市，纳入医保。
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