胃癌免疫治疗,胃癌的免疫治疗逆转晚期胃癌患者的病情
我国是胃癌高发国家，据全国肿瘤登记中心数据估计，位居同期恶性肿瘤发病第2位。胃癌整体预后较差，5年生存率仅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一线治疗的研究结果显示，总生存期(OS)在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右。晚期胃癌传统的治疗方法有手术、放疗和化疗，但对于晚期胃癌手术无进展生存率低，且放化疗疗效欠佳。而免疫治疗的进步及其临床疗效使其成为一种新的治疗模式，在很多实体瘤(如胃癌、非小细胞肺癌、肾癌、黑色素瘤等)及血液肿瘤中都取得了显著进展。
“解除刹车”机制，重振T细胞杀伤功能
肿瘤免疫治疗(免疫检查点抑制剂)旨在激活人类自身免疫系统杀伤肿瘤细胞达到抗肿瘤治疗目的，一般建议尽早使用。此治疗方法与以往化疗有所不同，免疫检查点的作用就是要将正在进行的免疫反应控制在一定范围内，类似于“踩刹车”的功能，目的在于防止免疫反应过激损伤人体的健康组织。
然而，肿瘤细胞却很“狡猾”地利用免疫检查点通路，关闭免疫应答，从而逃避免疫杀伤。其中，PD-1/PD-L1等免疫检查点通路激活是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。抗PD-1/PD-L1单抗，可以阻断PD-1/PD-L1间的相互作用，恢复肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞杀伤功能，起到“解除刹车”的作用来增强T细胞的刺激。
图为阻断PD-1/PD-L1重新激活T细胞的分子机制的示意图
近年来，针对PD-1/PD-L1等免疫检查点的抑制剂在胃癌治疗领域同样也取得了突破性进展。
免疫治疗在胃癌领域大放异彩，未来可期
【突破性开始：ATTRACTION-2研究】
ATTRACTION-02是样本量较大的胃癌三线随机对照双盲多中心Ⅲ期研究，入组493例经二线或后线化疗治疗后进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者。所有患者均为亚裔。80%的患者接受过三线及以上治疗。试验组患者予以纳武利尤单抗单药治疗;对照组予以安慰剂治疗。
【结果】 纳武利尤单抗组表现出更长的中位总生存期(OS)，2年OS率是对照组的3倍(10.6% vs 3.2%)，显著降低患者的死亡风险达38%，且具有良好的安全性。亚组分析发现 疗效为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者中位生存期长达26.6个月。
【点评】
1.晚期胃癌的末线治疗始终缺乏有效的方案，纳武利尤单抗在胃癌三线临床试验中显示出的有效性和安全性已为胃癌治疗带来突破性进展。
2.以ATTRACTION-02研究作为起始点，初步确立PD-1抑制剂在胃癌末线治疗的地位之后，未来才能进一步向二线、一线以及围手术期进军。
【发展必然进程：CheckMate-032研究】
CheckMate-032研究是一项基于欧美人群的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，59例进展期转移性胃癌或胃食管交界部癌患者纳入纳武利尤单抗单药治疗组。其中83%的患者既往接受过两种或两种以上治疗方案。
具体分组：
纳武利尤单抗3 mg/kg(N3)
纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg(N1+I3)
纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg(N3+I1)
【结果】 疗效最优组合N1+I3组的客观缓解率(ORR)为24%，中位OS、12个月和18个月的OS率相比传统化疗均存在潜在优势。进一步通过亚组分析，该组合PD-L1阳性(≥1%)亚组人群的ORR可达40%。
【点评】 目前在国际上，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗用于微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)型实体瘤患者的无进展生存率超过50%，且安全性良好。故其用于胃癌探索，是发展的必然进程。
【免疫与化疗双剑合璧：ATTRACTION-4研究】
基于ATTRACTION-2研究结果，纳武利尤单抗在多个国家被批准作为晚期胃/胃食管结合部癌(G/GEJ)三线或后线治疗选择。ATTRACTION-4研究的第一部分则探讨了纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃及胃食管交界处腺癌的安全性和疗效。
【结果】 一线治疗时，纳武利尤单抗联合SOX(替吉奥+奥沙利铂)或纳武利尤单抗联合CapeOX(卡培他滨+奥沙利铂)，ORR分别为67%和71%，高于历史报道单用化疗的治疗结果。目前有Ⅲ期研究正在进一步验证该结果。
【点评】 对于HER2阴性的胃癌患者，目前的一线治疗只有化疗，可用药物的疗效极为有限，患者亟需更加安全有效的治疗手段。当前，多项一线免疫联合化疗的研究将为一线胃癌免疫治疗提供众多临床证据。
胃癌获批的免疫药物
免疫疗法旨在增强患者免疫系统对抗癌症的天然能力。免疫疗法不是直接针对人体的癌细胞，而是训练一个人的天然免疫系统识别癌细胞并选择性地靶向并杀死它们。
Pembrolizumab(派姆单抗，Keytruda，健痊得)
FDA批准派姆单抗用于已经接受过至少2次治疗(包括化疗)的晚期胃癌患者，用于治疗复发性局部晚期或转移性胃或胃食管连接(GEJ)腺癌的患者，其肿瘤表达PD-L1[综合阳性评分(CPS)≥1]，由FDA批准的测试确定。在包括含氟嘧啶和铂的化学疗法，或者HER2/neu靶向疗法两线或多线治疗后进展。另外，基因检测结果MSI-H的胃癌患者也适用。
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目前，免疫治疗在晚期胃癌中已经开展了多项研究，从后线到一线，从单药到联合，研究的进展正在改变着胃癌的治疗格局，推动着临床实践指南的更新。免疫治疗毒副反应轻，耐药性更好，只要疗效不劣于传统化疗，就能给患者带来更多的选择。
【参考文献】
Wang D , Lin J , Yang X , et al. Combination regimens with PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors for gastrointestinal malignancies[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2019, 12(1)：42.
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